JAMA：癫痫产妇的哺乳问题
2014-06-09 佚名 丁香园
2013年，在JAMA NEUROLOGY杂志第70卷第11期上发表了由Gyri Veiby科研团队完成的一项前瞻性队列研究。该研究旨在明确胚胎期有抗痫药物暴露史的儿童是否在出生后一月内出现发育受损的征象，并探索母亲在哺乳同时服用抗痫药物是否对婴儿有潜在的不良反应。[JAMA Neurol. 2013 Nov;70(11):1367-74.]该研究发现：胚胎期抗痫药物暴露、特别是多种抗痫药物共
2013年，在JAMA NEUROLOGY杂志第70卷第11期上发表了由Gyri Veiby科研团队完成的一项前瞻性队列研究。该研究旨在明确胚胎期有抗痫药物暴露史的儿童是否在出生后一月内出现发育受损的征象，并探索母亲在哺乳同时服用抗痫药物是否对婴儿有潜在的不良反应。[JAMA Neurol. 2013 Nov;70(11):1367-74.]
该研究发现：胚胎期抗痫药物暴露、特别是多种抗痫药物共同暴露与精细运动能力损害相关，在6月龄时即可表现出来；但是哺乳同期服用抗痫药物未见有害效应。因此作者认为，应当鼓励患有癫痫、并正在应用抗痫药物治疗的母亲对其子女进行母乳喂养。
针对以上研究，斯坦福大学医学院神经病学和神经科学系的Meador教授发表了了一个小型综述，并作出了相关推荐。全文翻译如下：
对AEDs影响认知和行为能力的担忧不仅仅存在于胚胎期暴露（的情形），也存在于通过母乳发生的暴露。因为痫性发作产生的风险（如痫性发作导致母体呼吸中止，可使宫内胎儿缺氧——译者注），女性癫痫患者一般不能在孕期停用AEDs.在这种情形下，有效AEDs导致的形态学与行为学致畸风险，应在临床决策的制定过程中处于中心位置；在产后，不进行母乳喂养可以使婴儿避免额外的AEDs暴露。但是，服用AED同时进行哺乳产生何种风险，因为缺乏研究资料的支持，仍然仅仅存在在理论上。
与之相比，有大量资料支持母乳喂养对母亲和孩子均有益处的观点。母乳喂养对孩子的益处包括降低以下疾患的风险：严重下呼吸道感染、过敏性皮炎、哮喘、急性中耳炎、非特异性肠胃炎、肥胖症、1型和2型糖尿病、儿童白血病、婴儿猝死综合症、坏死性肠炎；并且对幼儿认知能力可能有正面效应。
母乳喂养对母亲的益处包括降低患2型糖尿病、乳腺癌、卵巢癌、产后抑郁症等的风险。（服用AEDs后）许多AEDs均可不同程度地在母乳中被检测出，但仍然不能确定通过母乳发生的AED暴露对神经发育的长期影响。
在上文提到的研究中，Gyri Veiby等报道了在母亲服用AEDs的情况下，母乳喂养和非母乳喂养的儿童在发育结果上的对比结果。该研究的主要结果变量是母亲按照标准化量表对幼儿发育和行为能力进行的评分。研究中母亲最常应用的AEDs是卡马西平、拉莫三嗪和丙戊酸。
研究者发现（当母亲应用AEDs时）母乳喂养组与非母乳喂养组之间无统计学差异；并且，母乳喂养组儿童倾向于发生更少的发育异常。
该研究有以下优势：前瞻性设计、评估了孕期服用和不服用AEDs的妇女、包括了患癫痫的父亲（这一因素）、数目巨大的参照组、评估了许多潜在的混杂变量等。
该研究的劣势在于：癫痫诊断依赖于自我报告；缺乏癫痫分类、发作严重程度、母亲应用AEDs的剂量/体内水平、母亲智力水平、母亲社会经济地位等信息；缺乏接受母乳喂养幼儿体内AED的水平；AED各亚组例数较少；母亲为幼儿进行发育评估时未应用盲法；36月龄时的保留率为60.2%；以及其他潜在的混杂因素等。
之前只有1个已发表研究评估了母亲服用AEDs同时进行母乳喂养对幼儿神经发育的影响。该研究名为抗癫痫药物对神经发育的效应（Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs， NEAD），是一项多中心前瞻性研究，研究对象为患有癫痫的孕早期女性，研究内容为胚胎期AED暴露的神经精神效应（应用卡马西平、拉莫三嗪、苯妥英钠或丙戊酸单药治疗）。
母乳喂养组和非母乳喂养组儿童在3岁龄时接受评估（评估者不知晓受评估者的药物和喂养情况），调整后的智商评分（IQ）在两组间无差异。因此，有2项前瞻性、控制良好的研究证实服用AEDs同时进行母乳喂养，不存在任何认知功能上的不良效应。
与乙醇类似，一些AEDs可诱导未成熟脑中的成活神经元细胞产生凋亡和功能紊乱。这种效应为剂量依赖性，单次暴露即可发生，同时其程度取决于AEDs的峰浓度。接受母乳喂养幼儿体内AED的水平取决于母乳中AED的含量、对母乳的食用量和吸收量、以及AED的清除率等。
虽然缺乏接受母乳喂养幼儿AED血清水平的数据，但是很可能对于大多数AEDs而言，发生暴露的哺乳期幼儿，其体内AED水平低于胎儿在宫内发生暴露时的AED水平。由于通过母乳暴露体内AED水平较宫内暴露低，因此哺乳可能并不会增加任何不良效应。
Veiby等的研究还发现，胚胎期AED暴露的幼儿，在6月龄时会表现出更高的精细运动能力损害的风险（11.5% vs.对照组4.8%）。该研究团队先前报道过在18月龄和36月龄的数据。母亲患有癫痫但未用药或父亲患有癫痫的幼儿，与对照组相比无显著差异。
胚胎期AED暴露的幼儿在36月龄时，其粗大运动评分（7.5% vs. 3.3%）、完整语句能力（11.2% vs. 4.8%）和自闭倾向（6.0% vs. 1.5%）与对照组相比均有显著异常。虽然各亚组规模均小，但是3种主要的AEDs（卡马西平、拉莫三嗪和丙戊酸）均能造成损害。
与之相反，先前提到的NEAD研究最近报道在母亲患有癫痫并服用AEDs（卡马西平、拉莫三嗪、苯妥英钠和丙戊酸）的情况下，有丙戊酸暴露史的6岁龄幼儿与有其它AEDs暴露史的6岁龄幼儿相比，其在认知与行为能力方面具有更大的损害。
两个研究结果之所以会出现差异，可能与NEAD研究中采用盲法进行正式认知功能评估和对母亲智力的控制相关。
虽然还需要更多的资料来完整描述风险和收益的情况，但是母乳喂养的正面效应是已明确的，而哺乳同时服用AEDs带来的风险则仅仅是理论上的；这种理论上的风险也未被上述2个前瞻性临床研究所证实。此外，还有关于胚胎期AED暴露的不良效应可能不会被哺乳期AED暴露所叠加的猜测。
综上，与笼统地告知服用AEDs同时哺乳是不安全的相比，更应该向女性患者详细告知哺乳这一行为已知的益处和潜在的风险。而且根据已有的资料，向孕期已应用AEDs的母亲提供鼓励哺乳的推荐意见是合理的。对产后才开始服用AED的妇女而言，应告知更多的注意事项；特别是那些已知与未成熟脑不良效应相关的AEDs（更应被宣教）。
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