回顾2014高血压领域 RDN遭遇滑铁卢?

RDN：病因决定疗效?

射频消融去肾交感神经术(RDN)经历诞生之初的欢欣鼓舞后在2014年迎来“大考”，阴性结果引起一片哗然。SymplicityHTN-3研究设计为多中心、随机、单盲、假手术对照，纳入535例难治性高血压患者。6个月随访结果显示，真假手术组血压均显著下降，两组间诊室血压、动态血压均无显著差别。

上海交通大学医学院附属瑞金医院王继光教授评价，Symplicity HTN-3研究即便不是高血压领域2014年最重要研究，也是影响较大研究。其结果无疑令人沮丧，但真手术组诊室与动态收缩压均下降约2mmHg，提示手术仍可能有效，但可能只对某种类型高血压效果较明显。当然，在没有数据的情况下我们不清楚到底是哪种类型，但根据手术基本原理有理由猜测可能是交感神经过度激活者。因此，需要探索有效措施找出那些较典型的交感神经过度激活者，进行临床试验以观察RDN降压作用。

王继光教授指出，高血压管理要重视分级、分期、分型管理：根据密切监测的血压水平分级，选择安全有效的降压药物，实现降压达标;根据血管结构与功能及靶器官损害等进行分期，选择特定作用机制的药物，更有效保护血管与靶器官;根据大量检测结果与专业判断，在识别继发性高血压的同时对所谓原发性高血压进行病因学分型，去除致病原因，阶段性“治愈”或“控制”高血压，尤其是难治性高血压。目前原发性高血压大致分为几种：发生在青少年期、以代谢紊乱为典型特征的高血压，常有多个代谢综合征组分;发生在中青年、以交感神经过度激活为典型特征的，常有窦性心动过速、焦虑等;发生在老年、以大动脉弹性功能减退为典型特征的，常有脉搏波传导速度(PWV)加快、反射波增强指数增高、中心动脉压升高等。发生在中青年以交感神经过度激活为典型特征的高血压可能是RDN治疗对象。当然，这些患者不一定都很“难治”，因此，需慎重选择那些真正“难治”者进行试验研究。如选择得当，也许试验只需像SymplicityHTN-1和HTN-2那样不足百例的样本量即可。

Q湖南郴州市第一人民医院魏自香医师：难治性高血压定义如何把握?

新疆医科大学第一附属医院陈玉岚医师：SymplicityHTN-3研究无疑给RDN泼了一盆冷水。如何寻找预测术后消融效果的检测方法以筛选出适合手术的人群?评价术后即刻消融效果的检测指标是什么?

河南省周口市中心医院王保功医师：虽然Symplicity HTN-3为阴性结果，但RDN仍可能是治疗难治性高血压的一种有效方法。需要进一步进行哪些研究?

A王继光教授：难治性高血压应该是经高血压专科医生诊治、服用3种药物不能控制或服用4种药物才能控制血压的患者。RDN在过去、目前和未来很长一段时间都应是一个研究目标，还不能在临床中常规用于管理高血压，包括难治性高血压。目前尚无任何可预测RDN手术效果的指标，即刻疗效就更不可能。但可选择可能治疗有效的患者，比如有明确证据显示交感神经过度激活的中青年高血压患者。

北京大学人民医院孙宁玲教授：欧洲高血压学会(ESH)在年会上公布了对SymplicityHTN-3结果的观点声明：不同意关于RDN对难治性高血压无效的结论。我国心血管专家亦提出要正确解读研究结果。以下几点需要明确。1.确定是否为难治性高血压前首先应评估治疗依从性，停药、换药、治疗不足或不坚持及不耐受服用多种降压药均是血压控制不佳的原因，需仔细甄别。2.排除继发性高血压、依从性差所致后，选用最大耐受剂量3种以上降压药(包括利尿剂)治疗至少1个月，在动态血压监测基础上、血压仍控制不佳才能称为难治性高血压，这些患者常伴心脏(心力衰竭)、血管(冠心病、脑血管病)及肾脏(慢性肾脏病)等器官损害，需要积极控制血压。3.RDN是治疗难治性高血压的一种方法，尽管还处于研究阶段且SymplicityHTN-3为阴性结果，但Symplicity HTN-1和HTN-2等仍提供了一些希望。这些患者的共同特征为组织局部或循环中交感神经活性是激活的，这是导致血压控制不佳、心力衰竭、肾功能衰竭的重要病理生理基础。RDN改善从中枢至周围交感激活状态有其理论和实验基础。4.评估RDN成功的指标将在进一步研究中获得。显然，目前仅以诊室及动态血压下降进行评估远远不够，新的生物学指标(反映消融成功定位点的生物学标志物、反映交感神经激活的标志物等)作为消融成功标志尚需深入研究，消融设备的改进也在进行中。这些研究将为RDN在临床难治性高血压及其他领域的治疗提供依据。

血压监测与血管检测：提升高血压管理水平之道

王继光教授指出，高血压药物治疗大致已进入高水平平台期，但控制率低仍是多数国家面临的主要问题。为显著提高控制率，发挥预防心脑血管并发症作用，可能需加强血压监测，更广泛开展血管结构与功能检测。

2014年，动态血压监测在临床应用20余年后终于有了首部《动态血压监测指南》。指南篇幅很小，建议非常具体，将有助于推动其更广泛开展。动态血压监测可发现“白大衣性高血压”、“隐匿性高血压”、“单纯夜间高血压”，评估血压昼夜节律，还可用于高血压分型(可定义单纯收缩期高血压、单纯舒张期高血压及收缩/舒张期高血压)。王继光教授等采用国际合作动态血压监测数据研究发现，单纯舒张期高血压虽常见于中青年人，血压通常仅轻度升高，但心血管风险也显著升高，可能需有效管理(Circulation2014，130：466)。

孙宁玲教授指出，2014年，提高血压控制的理念已从治疗过渡到血压管理。近年来关于家庭血压监测和动态血压监测与诊室血压的研究显示，夜间高血压及清晨血压升高与心血管预后密切相关，研究者提出前两者应作为诊室血压补充，重要性不亚于后者。

血管结构与功能检测也已成为热门话题。2014年在血管系统结构与功能研讨会和亚洲动脉会议上，相关问题得到深入讨论。王继光教授报告的上海老年人臂踝PWV(baPWV)预测心血管死亡研究结果为：60岁以上人群中，baPWV在最高十分位(23.3～39.3m/s)死亡风险升高56%;如患高血压，死亡风险上升近90%(Hypertension2014，64:1124)。这一前瞻性、观察性研究结果须经临床试验验证，即选择baPWV显著升高的高血压患者，观察强化(≤130mmHg)较常规血压管理(≤140mmHg)是否能更有效预防心脑血管并发症，尤其是卒中。2015年5月，亚洲动脉会议将由我国主办，期待对这一新兴领域的更多探讨。

Q陈玉岚医师：家庭血压监测在反映血压水平和评价降压治疗过程方面的优点越来越得到认可，但在可参考性方面也存在不足，请问有无家庭血压用于诊断高血压以及降压目标的参考值?

王保功医师：对于夜间高血压应如何干预?如何把握服药时间?

A王继光教授：根据2012年《家庭血压监测中国专家共识》，连续5～7天在起床后、睡前各测量2～3次血压，均值≥135/85mmHg可诊断高血压;<130/80mmHg可认为血压正常。在两者之间应行24小时动态血压监测明确诊断。夜间高血压尚无特定治疗方法，可通过选择长效降压药、足剂量、联合治疗，例如，应用足剂量钙拮抗剂与血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂联合治疗，必要时加用噻嗪类利尿剂。

孙宁玲教授：欧美和我国均制定了家庭血压监测指导文件，明确了几点。1.要了解不同血压监测方法判断高血压的数值，即家庭血压≥135/85mmHg，24小时动态血压≥130/80mmHg。2.清晨血压测量指起床30~60分钟后、服药前、排空尿液、坐位并采用上臂全自动验证过的电子血压表测定血压。3.清晨高血压及夜间血压升高者，建议使用长效能覆盖24小时的药物。合理联合治疗、必要时睡前加服药物也是可取的。这些血压管理模式对改善控制率有积极作用。

指南：证据相同，推荐有异，重在实施

对比指南，降压目标仍有差异

2014年(包括2013年底)，被许多专家称为高血压领域的“指南年”，多个重要指南先后亮相，包括国际高血压学会(ISH)/美国高血压学会(ASH)《社区高血压管理指南》(以下简称“国际指南”)、美国《2014成人高血压管理指南》(JNC8，以下简称“美国指南”)及2014日本高血压学会(JSH)《高血压管理指南》(以下简称“日本指南”)等。

王继光教授将众多指南异同概括为“相同的研究证据，不同的治疗建议”，并进行了梳理。新指南降压治疗推荐意见总体而言是相近的，但是，面对完全一样的临床证据，指南间仍有较明显的差别。最突出的是，国际指南与美国指南修改了此前糖尿病、慢性肾脏病(CKD)等高危患者<130/80mmHg的治疗目标，调整至<140/90mmHg;但日本指南仍建议在糖尿病患者或有蛋白尿的CKD患者中进行更强化血压管理，降低至<130/80mmHg，以更有效降低卒中风险。

上述指南采用的是同一证据，即ACCORD降压治疗研究。国际与美国指南修改的原因是<120mmHg与<140mmHg降压治疗组相比主要心血管终点事件并无显著获益;日本坚持的原因是该研究强化降压组卒中风险显著下降，而亚洲国家最主要高血压并发症是卒中而非心肌梗死。看似都有道理，但局限性也显而易见。ACCORD研究中强化降压组主要终点事件虽无显著减少但仍下降12%，只是因研究样本量较小而未达统计学差异;卒中虽然显著减少，但事件数非常少，如果进一步考虑到人种之间卒中发病率的差异，其结果对亚洲人群降压治疗预防卒中的意义也很有限。

尽管如此，日本指南的选择仍可能正确，但需要来自亚洲人群的直接临床证据。在日本完成的VALISH研究也提示强化血压管理可能对预防卒中有益。研究在3260例70～85岁老年收缩期高血压患者中对比收缩压降至140mmHg以下是否较140～150mmHg更有益。在平均3年的随访中，强化和非强化降压组收缩压分别降至136.6mmHg和142.0mmHg，5.4mmHg的差别虽然不大，但大致完成了试验设计要求。结果为，强化降压组主要心血管事件风险降低11%，未达统计学差异，卒中风险降低32%，但因样本量较小，两组卒中事件总共39例，同样未达统计学差异。但该研究强烈提示，强效降压可更有效预防卒中。因此，亟需在亚洲人群中选择足够大样本量的合适高血压人群，采用家庭血压等方法密切监测，开展随机对照临床试验，以验证更强化的血压管理是否可更有效预防卒中。

世界高血压联盟(WHL)前任主席刘力生教授同意，指南的发表并不意味着对学术探索的结束，而是提示更多问题需要解决，当前我国重点应为探究指南尚缺少依据的问题。例如，针对指南中需要明确的卒中患者降压目标、心血管风险分层和血压正常高值人群干预等问题，我国正在开展相关研究。

实施指南，基层是重要“战场”

刘力生教授提醒，最终问题是指南如何服务于临床，即实施问题。要落实高血压管理，需要找出患者，筛查必不可少。基于高血压患者群庞大、医疗服务需求与医疗服务资源的悬殊差距，扩大疾病管理团队是有效措施，不能只有医学专业人士参与，还要包括患者及家属。其中，基层医生是高血压管理的重要角色，提高基层医生诊治水平才能合理使用医疗资源、改善高血压管理，要把基层能解决的疾病留在基层治疗。推广落实指南，须对各级、尤其是社区医生进行慢病管理培训，获得相应政策保证，政府政策引导进行系统管理。

北京高血压联盟研究所张新华教授介绍，WHL与世界卫生组织(WHO)合作正在全球推广实施WHO基层慢病防控方案(PEN)的活动。2014年北京高血压联盟研究所一项重要工作就是负责实施北京大学第一医院霍勇教授牵头的关于社区心血管病防控项目，并在项目中实施WHOPEN。该项目可以看作是在发展中国家实施WHOPEN的预试验。项目对8个城市200个社区的2000余名社区医生进行了关于慢病防控PEN的培训，指导其对30万患者进行血压、血脂、血糖筛查，帮助社区居民了解其心血管疾病风险及主要可防控的危险因素，并告知如何实施生活方式干预和就医服药。WHOPEN方案是WHO为中低收入地区基层医疗服务制定的慢病防控具体操作方案。作为WHO官方合作伙伴，WHL正在进行推广。这些策略与既往指南推荐相比有以下特点：所有策略都是经充分循证证据证实有效的;方案有最佳的成本效益;即使在医疗服务水平低、医疗设施简陋地区的医务人员，经过培训后也能实施这些方案。该研究历时17个月，总体结果显示，在社区卫生服务机构实施WHOPEN方案可显著改善医生和患者对慢病的管理水平。

刘力生教授指出，指南应当有其现实意义，具体到我国，重要的是帮助基层医生理解指南并且提供包括药物在内的各种支持。高血压管理需要相应的药物政策支持，药物是推广指南的重要工具，而目前许多基层医院可用的降压药物种类仍不足。这也是亟待解决的问题。

另外，高血压防控策略规划中，转化医学也不可忽视。转化医学在2013年我国《国家重大科技基础设施建设中长期规划》中已被列入16项优先安排的重大设施，在过去的2014年和未来仍将是一重要领域。

Q王保功医师：对于高血压管理，我有几点想法：我国对慢病的防治尚有很多不足，需要进一步探索如何控制达标率等问题;须进一步开展基因研究;要加快在全国范围推行高血压中心建设。

陈玉岚医师：欧美指南对高危患者降压目标的更新有其合理性，但对我国高血压防治的指导意义仍须深入分析和取舍。对于我国，从积极减少卒中发病的角度来说，对一般情况好、可耐受的多数高危患者，<130/80mmHg的降压目标似乎更合理。具体到我国老年患者，应选择什么降压目标值?

魏自香医师：许多基层医生对指南不熟悉也不关注，怎么把指南做到更实用、简明是努力方向。我国指南对老年高血压的定义为何与欧美指南不一致?

A中国医学科学院阜外医院王文教授：追溯至2013年的欧洲高血压指南，这是一部较全面的系统性指南，但编写负责人承认该指南是为欧洲、而非亚洲人群高血压防治服务的。JNC8、ISH/ASH指南有许多不一致，例如老年患者降压目标，相同之处是均将利尿剂排在重要地位。JNC8委员会专家也一再强调其指南是为美国人群制定的。目前所谓的JNC8仅是十几个专家的意见表达，不代表美国官方和任何学术团队。

我国卒中高发，高血压患者卒中发生率是心肌梗死的5倍，降压主要目标是预防卒中，这与西方国家预防心肌梗死的目标不尽相同。当然，我们也要学习和借鉴欧美指南的有益部分，为我所用，但绝不能盲目照搬。

2010年《中国高血压防治指南》仍是我国高血压管理的指导性文件。对于老年人群(≥65岁)血压≥140mmHg和(或)≥90mmHg被定义为老年高血压，其降压分二步，首先降压至<150/90mmHg，如能耐受，降至<140/90mmHg;对80岁以上老老年患者，降压目标为<150/90mmHg。

王继光教授：根据2010年《中国高血压防治指南》，高血压诊断标准为≥140/90mmHg，但65岁以上老年人降压目标是<150/90mmHg。这里有一个模糊地带，即收缩压140～149mmHg者是否需要使用降压药物?指南并未明确回答。

孙宁玲教授：2014年高血压领域就是在争议与共识中走过。关于老年患者降压目标，2013年欧洲指南建议<80岁者血压<140/90mmHg、≥80岁者<150/90mmHg，而JNC8则以60岁作为目标血压<150/90mmHg的界限，因此，老年降压目标的争议在于年龄界限。

首先，要明确的是，欧美指南对目标血压的定义不是依据老年人的定义，而是依据临床试验中对年龄的定义。

其次，欧美指南目标血压的确定不一致是基于不同临床研究结果。JNC8仅依据随机对照试验(RCT)结果，而欧洲指南不仅依据RCT结果，还参考了观察性研究、荟萃分析以及队列研究。

再次，指南中高度一致的是对≥80岁老老年,如可耐受血压均应<150/90mmHg(来自于RCT的HYVET研究)，而对于<80岁的一般老年人群，血压可以考虑<140/90mmHg。

最后，具体到我国，2010年《中国高血压防治指南》是按照国际标准对老年人的年龄进行定义，并确定降压目标值。对年龄>65岁患者血压<150/90mmHg作为第一目标血压，超过这个水平时应予以药物控制，如可耐受可继续降低至<140/90mmHg。治疗中，在关注血压达标的同时更应当重视重要器官的血流灌注。