多专家解析：降脂新药PCSK9抑制剂炙手可热

降脂新药PCSK9抑制剂炙手可热

陆国平教授介绍，PCSK9抑制剂已成为血脂领域研究的新热点。目前已知，PCSK9抑制剂具有强大的降胆固醇作用，可降低LDL-C50%~70%。

2014年美国心脏病学会(ACC)年会发布了2项有关PCSK9抑制剂evolocumab(AMG145)、为期12周的3期临床试验LAPLACE-2和GAUSS-2，2014年欧洲心脏病学会(ESC)年会公布的ODYSSEY系列研究更是为该领域的研究增添了新证据。

PCSK9抑制剂为不耐受有效剂量他汀治疗的ASCVD患者提供了有效治疗选择。临床实践中，他汀治疗相关的副作用远高于临床研究中的发生率，可高达10%~20%。在此情况下，可选择肠道胆固醇吸收抑制剂，但依折麦布仅可降低LDL-C水平幅度达20%左右，对于ASCVD二级预防的LDL-C目标值而言(<70mg/dl)，或对于大多数ASCVD二级预防患者而言，LDL-C水平20%左右的降幅是不够的。GAUSS-2研究表明，evolocumab140mg/2周组和420mg/月组治疗12周时LDL-C水平分别较基线下降56%和53%，而依折麦布组这一比例为18%和15%。

临床上家族性高胆固醇血症患者尽管使用大剂量他汀，或他汀联合肠道胆固醇吸收抑制剂依折麦布，但LDL-C水平仍无法达标。ODYSSEYFHⅠ和Ⅱ研究显示，应用PCSK9抑制剂alirocumab可降低LDL-C水平49%。ODYSSEYCOMBOⅡ研究结果显示，应用最大耐受剂量他汀、血脂控制仍不理想的心血管高危患者接受alirocumab与接受最大耐受剂量他汀+依折麦布患者的LDL-C水平，分别较基线降低50.6%和20.7%;52周时，alirocumab组LDL-C仍较基线降低49.5%。

Q上海长海医院张征医师：在2014年，PCSK9抑制剂的强效降脂作用和安全性得到证实，这类药物的前景如何?未来有没有可能取代他汀成为降LDL的一线治疗药物?

苏冠华医师：PCSK9抑制剂能否与他汀一起联合治疗冠心病/急性冠脉综合征，是否有相关研究正在进行?

A陆国平教授：尽管他汀类药物是目前ASCVD一级和二级预防中的基石药物，其获益主要与其降低LDL-C水平的程度成比例，但目前对于ASCVD患者最佳的LDL-C阈值水平仍然未知。PCSK9抑制剂强大的降胆固醇作用为研究或探索最适LDL-C水平提供了强有力的手段。

PCSK9抑制剂是家族性高胆固醇血症患者的福音，至少对杂合子家族性高胆固醇血症患者而言是如此;对于应用最大耐受剂量他汀、血胆固醇控制仍不理想的患者也是如此。

PCSK9抑制剂研究目前缺少循证证据，即PCSK9抑制剂降低胆固醇治疗是否可降低ASCVD事件，或在他汀治疗基础上联合PCSK9抑制剂降低胆固醇治疗，是否有更大的获益?另外，PCSK9抑制剂半衰期较长，且为注射用药，潜在的不良反应A尚不明确，特别是长期应用的安全性值得关注。

好在有关其硬终点和安全性的4项临床研究正在进行中，如预计纳入28000例患者的PROFICIO研究，预计2017-2018年将陆续有结果公布。

上海交通大学医学院附属瑞金医院施仲伟教授：虽然PCSK9抑制剂的强效降脂作用和安全性已反复得到证实，但评价其对主要临床终点事件影响的大型试验还在进行中，因此至少目前还不可能取代他汀成为降LDL-C的一线药物。即使这些试验获得阳性结果，也不会达到“取代”，因为这些试验的设计都是以他汀为基础用药，评价加用PCSK9抑制剂能否进一步获益。迄今为止，在能够耐受他汀的患者中，没有大型试验尝试头对头比较他汀与PCSK9抑制剂的临床疗效。

IMPROVE-IT研究会使美国食品与药物管理局(FDA)增强其基于“中间终点”批准新药上市的信心。PCSK9抑制剂价格昂贵、使用不便，我的观点是，即便上市，其适应证也限制在“拾遗补缺”。对于有他汀适应证但因有禁忌证等而不能使用他汀的患者，PCSK9抑制剂将是一种“取代”或“替代”。

葛均波院士、戴宇翔医师：PCSK9抑制剂能否在降低LDL-C水平的基础上带来临床获益，是我们更值得期待的关键问题。正在进行的FOURIER研究将给我们带来答案，该研究可能将成为第一项有关PCSK9抑制剂临床终点的试验，旨在探讨确诊心血管病的患者在他汀治疗基础上加用PCSK9抑制剂治疗的有效性与安全性，预期将于2018年2月份结束。若该研究结果证实通过联合应用PCSK9抑制剂与他汀可以进一步降低心血管终点事件的发生率，将会为此类药物的临床广泛应用奠定扎实基础。