系统性红斑狼疮与感染之间的秘密
2017-02-21 刘湘源 刘湘源风湿免疫之家
一项来自协和医院的回顾性研究分析了过去26年间在协和医院狼疮患者的死亡原因，发现在268名死亡患者中继发感染的患者有101人，达到37.3%。进一步分析死亡原因构成比的变化发现在20世纪80年代，患者最常见的死亡原因是肾脏累及，而进入21世纪后继发感染逐渐成为狼疮患者死亡最常见的原因。因此，对于风湿科医生来讲了解狼疮与感染相关知识十分必要。本文将从如下四个方面介绍狼疮与感染的关系、鉴别及狼疮继
一项来自协和医院的回顾性研究分析了过去26年间在协和医院狼疮患者的死亡原因，发现在268名死亡患者中继发感染的患者有101人，达到37.3%。进一步分析死亡原因构成比的变化发现在20世纪80年代，患者最常见的死亡原因是肾脏累及，而进入21世纪后继发感染逐渐成为狼疮患者死亡最常见的原因。
因此，对于风湿科医生来讲了解狼疮与感染相关知识十分必要。本文将从如下四个方面介绍狼疮与感染的关系、鉴别及狼疮继发感染的预防。
1. 为什么狼疮患者更容易感染？
狼疮患者感染谱非常广，最常见的感染是细菌感染，其次是病毒感染和真菌感染。呼吸道和尿路感染最常见，皮肤及软组织感染也较常见。其中肺炎链球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、结核杆菌、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、人乳头状瘤病毒、念珠菌、肺孢子虫、新型隐球菌都是常见的病原体。狼疮合并结核感染发病率因不同地区结核的流行情况而不同，但总的来说狼疮患者发生结核的风险高于普通人群。在结核流行区，狼疮患者的患病率可以达到5%。
系统性红斑狼疮定义为一种自身免疫性疾病，但是其抵御外界病原体的能力是受损的。主要体现在以下3个方面：
（1）中性粒细胞功能受损：中性粒细胞趋化作用、微生物识别及粘附、吞噬作用、氧化代谢、IL-8表达均较正常人低。
（2）淋巴细胞减少且Th细胞功能受损。
（3）单核吞噬细胞系统功能紊乱：这可能与吞噬能力降低，FcγR抗体产生及TNFα表达减少有关。此外，患者补体降低、低球蛋白血症都与患者易感染有关。
为了抑制患者的自身免疫，不可避免地要使用糖皮质激素及免疫抑制剂。面对外来入侵，本来就脆弱的免疫系统更加疲于应付。有临床研究表明糖皮质激素使用泼尼松等价剂量10mg，患者感染的风险就增加10倍，仅在5mg以下时感染风险才不会升高。如果连续使用环磷酰胺，如静脉使用环磷酰胺后序贯口服环磷酰胺，感染风险较间断使用（如两周一次）更高，且更容易多个器官同时感染。霉酚酸酯也是狼疮患者常使用的药物，多个临床试验证实，感染是霉酚酸酯最常见的副反应。但是对于目前较新的免疫抑制剂贝利单抗尚未见感染增加的相关报道。
BLISS52和BLISS76是目前两个著名的贝利单抗多中心临床实验。在BLISS52研究中发现贝利单抗组和安慰剂组严重感染的发生率分别为4%和6%，差异不具有统计学意义；在BLISS76研究中发现两组所有感染的发生率分别为69.1%和74%。综上，狼疮患者感染的风险因素包括：高疾病活动度，高抗-dsDNA滴度，低补体，肾炎，白细胞低，抗磷脂抗体阳性，泼尼松剂量大于7.5-10mg/d，大剂量冲击甲泼尼龙，大剂量使用环磷酰胺。
2. 感染对狼疮发病及活动的影响
感染与狼疮存在诸多联系点，均提示我们微生物可能参与了狼疮的发病。这些联系点体现在如下几个方面：
（1）细胞因子表达异常：狼疮患者通常存在各种细胞因子表达的异常，而这些细胞因子也微生物感染时表达异常的细胞因子，如干扰素、白介素、TNFα等等。
（2）Toll样受体表达异常：Toll样受体在微生物感染时通常表达上调，而在狼疮患者中也存在Toll样受体的表达升高。
（3）抗原表面分子模拟：很多病毒可以模拟人体的自身抗原如HCV，EBV，HERV，TTV等等。此外，感染还可以模拟狼疮发病及复发。今年在LUPUS杂志上发表了一个淋球菌血症模拟狼疮复发的病例。患者为32岁女性患者，因寒战、关节痛、乏力24小时由急诊入院。既往有系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征（可疑）及肺栓塞病史。体查可见双手近端指间关节血型水泡样皮损，双手指间关节炎。
实验室检查示CRP130mg/l，WBC13.5×10^9/l，纤维蛋白原8g/l.Hb， Plt，肝肾功能正常，X-rays无异常。考虑为抗磷脂抗体综合征复发？狼疮合并血管炎？予以低分子肝素及伊洛前列素治疗。然而患者仍有持续发热，并出现了双膝、双腕及双踝关节炎，双手出现了新的皮损。而血培养结果回报及皮肤组织活检提示淋球菌感染，给予激素及头孢曲松治疗后，患者病情好转。而患者此次发病过程中，仅ANA轻度阳性，无抗磷脂抗体，ds-DNA抗体，补体正常，无狼疮复发的证据，因此患者此次表现实为淋球菌感染，而其表现类似于狼疮复发。因此有些时候狼疮复发与感染很难鉴别。
3. 狼疮复发与感染的鉴别
由于狼疮与感染之间相互促进而又彼此的类似的复杂关系使得狼疮复发与感染的鉴别在某些情况下变得很难。因此，人们多了很多研究来寻找能够鉴别传统感染与狼疮复发的生物标记物。比较传统的常用的标记物是CRP和PCT，他们在鉴别细菌感染与狼疮活动时发挥了一定的作用，但是仍然存在一些不足，限制了它们的使用。近年来，人们挖掘了很多新的生物标记物用于狼疮复发与感染的鉴别，但是要应用与临床仍然有很长的路要走。
4. 如何预防狼疮患者严重感染？
狼疮患者合并感染鉴别困难，治疗棘手，因此预防狼疮感染十分重要。注射疫苗是一种较好的预防感染的方法，如肺链球菌疫苗、流感疫苗、乙肝、甲肝疫苗都是十分必要的，尤其是高风险的狼疮患者。但是应该注意活疫苗是禁止用于狼疮患者尤其是使用免疫抑制剂的患者。多项临床研究表明羟氯喹能够减少狼疮患者感染的风险，因此所有狼疮患者除了有禁忌症的患者都应该使用羟氯喹。此外，注意调整激素及免疫抑制剂的治疗，如通过使用羟氯喹、维生素D等药物，尽量降低激素使用的剂量，不连续使用环磷酰胺等。必要时可预防性应用抗生素。
总之，目前关于狼疮合并感染的研究较多，但是感染在狼疮发病中的作用机制仍然不明确；目前尚没有可靠的、实用性强的标记物或方法用于狼疮复发与感染的鉴别，尤其是病毒和真菌感染；狼疮合并感染鉴别困难、治疗棘手，做好感染的预防十分重要。
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