IgG4相关唾液腺炎研究热点概述

作者：王琼 平飞云 浙江大学医学院附属第二医院口腔颌面外科；潘恒标 宁波市镇海龙赛医院口腔科

IgG4相关疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是一类以累及单一或多器官并出现无痛性肿胀性病变，血清IgG4水平高，组织内大量IgG4阳性浆细胞浸润合并席纹样纤维化及闭塞性静脉炎、激素治疗反应良好为共同特征的疾病。该病累及唾液腺称为IgG4相关唾液腺炎(IgG4-related sialadenitis)，包括累及唾液腺及泪腺的IgG4相关泪腺炎和唾液腺炎即米库利奇病（Mikulicz disease，MD）和累及颌下腺为主的慢性硬化性唾液腺炎（chronic sclerosing sialadenitis，CSS），即Küttner瘤。

近年来研究热点主要集中在发病机制、血清学IgG4、与恶性肿瘤的关系、活检方式以及治疗方法。

一、发病机制

IgG4相关唾液腺炎发病中起主导作用的是免疫反应异常及过敏反应，其中较公认的是辅助性T细胞2 (helper T cell 2, Th2）和调节性T细胞（regulatory T cell, Treg）及其产生的白细胞介素3、4、5、10及转化生长因子β （transforming growth factor, TGF-β）等为重要的致病免疫细胞和细胞因子。

目前已发现越来越多的免疫细胞及细胞因子或者其他方式可能参与了IgG4相关唾液腺炎的致病过程。

1．辅助性T细胞1 （helper T cell 1 ，Th1）及细胞毒性T细胞（cytotoxicity T lymphocyte，CTL）：

Ohta等发现IgG4相关唾液腺炎患者的Th1以及CTL细胞数目显著升高，但Tabeya等却认为CTL在MD中作用较小，可能与程序性死亡1 (programmed death-1, PD-1）信号有关。故Th1以及CTL细胞可能与IgG4相关唾液腺炎有关，但Th2和Treg以外的免疫细胞在该病致病中的相关性仍不明确。

2．肥大细胞及巨噬细胞：

近两年的研究发现，肥大细胞能够产生致病关键的细胞因子即Th2以及Treg细胞因子(IL-4、IL-10、TGF-β1)。此外，还产生IL-13从而提高血清IgE的水平以及嗜酸性粒细胞的浸润。除肥大细胞，M2巨噬细胞也能表达IL-10和趋化因子配体18 （CC chemokine ligand 18, CCL18）从而促进MD纤维化。所以IgG4相关唾液腺炎致病过程中的这些关键细胞因子不仅是由Th2或Treg产生的，它可能来自于非特异性免疫相关的细胞，如上述肥大细胞和巨噬细胞，但该两类细胞在产生致病细胞因子并形成各种临床病理致病表现中所占的质和量的比较，仍需要进一步研究。

3．其他细胞因子：

除上述经典的致病细胞因子外，越来越多的细胞因子也参与了IgG4相关唾液腺炎的致病，如Th2过度表达的IL-21在促进MD生发中心形成和IgG4产生中起重要作用，CCL-18、骨膜蛋白可能与促进组织纤维化有关。

4．上皮间质转化：

除上述免疫相关的致病机制外，上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）也参与了腺体的纤维化。研究发现与干燥综合征相比，MD中EMT相关的分子如上皮钙黏素（E-cadherin）表达下降，丝状肌动蛋白等表达上升，并且可观察到胶原束异常的周期及基底膜的增厚，这些提示上皮间质转化参与了该病的纤维化。

故IgG4相关唾液腺炎在病因认识上，有三大趋势：①越来越多的由Th2、Treg主要致病免疫细胞产生的细胞因子参与了致病过程；②越来越多的免疫细胞产生相关的致病细胞因子从而致病；③该病的组织纤维化可能是免疫反应异常和上皮间质转化共同参与的结果。这些研究结果提示，该致病过程趋向于一个由多种免疫细胞和多个细胞因子构成的错综交替的网络结构，其中可能存在上皮间质转化过程。

二、IgG4的临床病理意义

1．血清IgG4浓度：

血清IgG4浓度高于1.35 g/L是IgG4相关疾病重要的临床特征。IgG4的升高不仅见于IgG4相关疾病，在自身免疫性疾病、肿瘤、甚至健康人群中也可能出现。所以关于血清IgG4浓度升高与IgG4相关疾病之间的相关程度，特别是阳性预测值一直是研究的重点内容。

Carruthers等发现，当以IgG4浓度>135 mg/dl作为诊断标准时，其特异度（60%）以及阳性预测值（34%）较差，即便提高诊断标准浓度或者采用IgG4/IgG比值，似乎也无重要意义。Yun等和Ngwa等也发现IgG4阳性预测值仅为10%~15%，甚至IgG4相关疾病患者与非该类患者比较，差异无统计学意义，IgG4浓度升高可能是假阳性。

以上研究发现，血清IgG4浓度升高者部分甚至大部分并不是IgG4相关疾病患者，所以临床上，通过病史和查体怀疑该病时，血清学检测提示IgG4浓度升高仍需进一步行病理检查最终明确诊断，而不能以IgG4浓度增高作为诊断标准，容易误诊。此外发现IgG4相关疾病患者在检测IgG4浓度时约26％存在前带现象，从而导致第一次IgG4检测值错误性地偏低。所以当临床表现、病理诊断及评估疾病活动度时发现与血清IgG4浓度不符时，可考虑前带现象，标本稀释后重新检测标本。

2.IgG4阳性浆细胞：

IgG4相关唾液腺炎免疫组化表现为大量IgG4阳性浆细胞浸润，一般50~100个／高倍镜，以及IgG4/IgG阳性浆细胞比值>40%（典型可>70%)。如同血清IgG4浓度升高并不仅见于IgG4相关疾病，IgG4阳性浆细胞浸润也并不仅见于IgG4相关疾病。

除非特异性慢性炎症中可见IgG4阳性浆细胞外，在一些唾液腺肿瘤中也可见该细胞。腺样囊性癌被发现可有大量IgG4阳性浆细胞浸润、Warthin瘤也存在IgG4类别转换以及大量IgG4阳性浆细胞浸润，硬化性黏液表皮样癌中也有大量IgG4阳性浆细胞浸润，并且在其纤维化中起作用。

所以在IgG4相关唾液腺炎病理诊断过程中，需要正确看待IgG4阳性浆细胞，必须在组织形态学符合的前提下，大量IgG4阳性浆细胞浸润才有意义。

三、与恶性肿瘤的关系

近年来IgG4相关疾病与恶性肿瘤的关系受到关注，但这种相关性尚未明确，表现在不断有病例报告暗示其可能与恶性肿瘤相关，但流行病学调查上的结论却大相庭径。

1．病例报告：

可能与IgG4相关唾液腺炎有关的唾液腺恶性肿瘤已报道IgG4背景下的腮腺导管腺癌、可能与IgG4有关的颌下腺腺样囊性癌、淋巴瘤。MD治疗后出现弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL），化疗后出现IgG4相关唾液腺炎，以及弥漫性小细胞淋巴瘤治疗后出现IgG4相关唾液腺炎最后发展为DLBCL的病例均有报道。

以上病例报告可见IgG4背景下可能出现恶性肿瘤或者淋巴瘤，经治疗后可能出现IgG4相关疾病，但机制尚不清楚，IgG4和恶性肿瘤间可能存在相互作用和诱导刺激，但仅仅是推断。

2．流行病学调查：

以上病例报道提示，IgG4相关疾病和恶性肿瘤可能存在相关性，但近年的流行病学调查并未明确其相关性。2012年Yamamoto等发现IgG4相关性疾病患者恶性肿瘤的总标化发病比远高于普通人群。但近期的研究却否定了这种相关性。2014年Hirano等发现IgG4相关疾病患者发生恶性肿瘤的总标化发病比与同年龄、同性别日本人群差异无统计学意义（总标化发病比为1.04），IgG4相关疾病与恶性肿瘤高发病率可能无关。

所以IgG4相关疾病与恶性肿瘤关系的相关性和机制均不清楚，但在临床上，仍然建议对于这种可能性引起重视，对恶性肿瘤患者进一步检查，因为IgG4相关疾病与恶性肿瘤的预后差别非常大。

四、正电子发射型计算机断层摄影（positron emission tomography ，PET）-CT的应用

PET-CT可以观察受累组织器官的形态、密度和18F-脱氧葡萄糖代谢情况，集解剖、功能和影像于一身，并能一次完成全身检查，对了解全身器官受累状况及程度、监测疾病活动度及评估疗效均非常有助，且比常规影像（超声、CT、MRI）更为敏感。目前研究仍处于起步阶段，IgG4相关疾病的唾液腺病损在PET上表现为唾液腺对称性肿大，18F-脱氧葡萄糖摄取增高，通过治疗前后标准摄取值的测量与比较，有助于预后判断。此外总病变糖酵解（total lesion glycolysis, TLG）也被认为是疾病活动度的指标。

因为IgG4相关疾病是累及多组织器官的疾病，诊断IgG4相关唾液腺炎时，通常需要对该病可能同时累及的重要部位，如垂体、泪腺、甲状腺、肺、肝胆、胰腺、腹膜后等组织器官行逐一检查。笔者认为，应用PET-CT明确病变范围比各组织器官逐一检查更为方便和简捷，且敏感度更高。但PET-CT评估疗效和疾病活动度，目前可能血清学和已明确的受累部位常规影像学检查更为合理。

五、唇腺活检

近年小唾液腺特别是唇腺活检在IgG4相关唾液腺炎诊断中的应用及作用备受关注。2013年Baer等首次报道了小唾液腺（唇腺）活检在MD诊断中的应用，随后Doe等肯定了唇腺活检的临床诊断作用。

与颌下腺相比，唇腺对IgG4相关唾液腺炎的阳性检出率存在差距。Moriyama等发现在诊断和鉴别诊断MD时，活检的敏感度、特异度及准确度唇腺分别为69.2%、100.0%和71.4%，颌下腺均为100%。Takano等发现唇腺活检组织纤维化出现率仅为6.7%，颌下腺为100%。对于上述情况，Abe等提出血清可溶性白介素2受体浓度的升高及PET显示腮腺受累可能是判断唇腺活检能够检出MD的相关指标。

唇腺活检病理诊断依赖于病理医师的经验与水平，由于组织结构和受累的差异，小唾液腺和大唾液腺之间的病理表现是有差别的。此外，笔者认为比较唇腺活检与大唾液腺穿刺活检对临床更有指导意义，因为临床上因误诊而行手术腺体摘除的患者越来越少，通常对于唾液腺肿胀或肿大患者需要病理明确时临床用细针穿刺活检越来越多，所以需明确采取哪种活检方式既准确又便捷。

六、治疗及预后

糖皮质激素是大多数IgG4相关疾病患者的一线标准用药，但存在耐受、不良反应或者复发，所以免疫抑制剂、B细胞清除剂越来越受到关注，激素通常联合免疫抑制剂减少复发，B细胞清除剂因其有效降低血清IgG4浓度受到关注，此外中西医结合治疗MD也有报道。

1.B细胞清除剂：

B细胞清除剂利妥昔单抗（Rituximab，RTX）的作用机制可能与其能够作用于产生IgG4的浆细胞有关。Khosroshahi等证明RTX对激素或免疫抑制剂难治性的IgG4相关唾液腺炎有效。研究发现RTX可单独用于IgG4相关疾病的治疗，但也发现单独接受RTX治疗的患者3年内至少出现过2次复发。所以仍需长期随访以及临床随机对照试验评估其疗效。

2．复发相关因素：

IgG4相关唾液腺炎复发相关的因素比较多。目前认为血清IgG4浓度是评估疗效和反映疾病活动度的一个重要因素，但不是唯一的。Yamamoto等发现MD激素治疗后复发的因素为年龄、基线IgG和IgE水平、类风湿因子的出现、其他器官受累情况以及较低的初始激素剂量，明确了对于不伴有其他器官受累的MD，男性和低龄是患者复发的高危因素。

七、展望

IgG4相关唾液腺炎从发现至今不过十余年，有很多问题需要明确与解决。

随着对发病机制了解的深入，IgG4分子在疾病中的作用机制需要被明确，并且如何将发病机制与治疗关联起来也是一个问题。血清IgG4浓度阳性预测值不理想，是否能够找到除IgG4之外更有效的生物指标，虽已发现浆细胞、补体可能是更有效的生物指标，但尚需要进一步研究。大范围的流行病学调查、临床随机对照试验及长期随访非常重要，不仅有利于了解疾病发病及临床特征，而且有助于观察药物疗效、明确影响预后复发的因素。越来越多口腔颌面部良恶性肿瘤似乎与IgG4相关，对于两者间的关系特别是与恶性肿瘤的关系需要进一步研究和明确。