CSMO 2014 ：肺癌的免疫治疗如何应用？

在7月4日的第八届中国肿瘤内科大会会上，韩宝惠教授作了“肺癌的免疫治疗如何应用？”的主题报告。

长期以来生物免疫治疗对于肺癌的作用存在着争议，因为通常认为肺癌是一种免疫原性相对比较弱的恶性肿瘤，迄今为止没有明确的肺癌主要肿瘤相关抗原被发现，且肺癌存在着复杂的免疫逃逸机制，例如通过下调MHC、诱导产生调节性T细胞以抑制抗肿瘤免疫；或通过分泌TGF-β等来破坏免疫微环境。但随着免疫学基础研究的不断发展，越来越多的证据表明提高抗肿瘤免疫应答在改善肺癌患者预后中有着举足轻重的地位。

肺癌传统的免疫治疗主要指被动免疫治疗和主动免疫治疗。近些年来，免疫检查点通路抑制剂在肺癌的免疫治疗中正越来越凸显其重要性。

1.被动免疫治疗

被动免疫治疗指通过体外免疫活性物质且不依赖于宿主自身免疫机制而产生作用的治疗。其包括过继细胞治疗和细胞因子免疫治疗。过继细胞治疗（ACT）是指分离自体或异体淋巴细胞，进行体外激活和扩增，然后将其重新输回患者体内，通过直接杀伤肿瘤细胞或激发机体抗肿瘤免疫反应，从而达到治疗肿瘤的目的。由于经体外处理，ACT可绕过患者体内肿瘤免疫障碍的多种机制，并可以避免细胞因子体内大量应用带来的毒副作用。细胞因子免疫治疗常用的细胞因子包括IFN-γ、IL-2、胸腺肽-α1等，目前在临床上已得到了广泛应用。

2.主动免疫

肿瘤抗原的识别是主动免疫治疗关键。直接诱导宿主产生肿瘤抗体的药物通常称为肿瘤疫苗，其它主动免疫治疗方法有非特异性刺激免疫细胞反应或减弱免疫抑制反应。包括以蛋白/多肽为基础疫苗：Mucin-1疫苗、抗表皮生长因子( EGF) 疫苗、黑色素瘤相关抗原 (MAGE-A3)蛋白疫苗、转染TGF-β2反义基因、GM -CSF 基因修饰肿瘤疫苗和树突状细胞(DC)疫苗。

3．免疫检查点抑制剂

检查点抑制剂在调节T细胞的应答中发挥着关键性作用，在晚期非小细胞肺癌免疫治疗中已经获得了令人瞩目的初步结果，可能在未来的治疗中起着重要的作用。常见的两类抑制性通路包括抑制细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4)或程序化细胞死亡分子-1 配体(PD-L1)的信号通路。

除了上述免疫治疗外，其他一些免疫制剂如Talactoferrin  alfa、Toll样受体9激活剂也可通过不同的途径对肺癌起到抑制作用。Talactoferrin  alfa可诱导和刺激体内携带肿瘤抗原的幼稚DC成熟并活化，从而诱导机体产生抗肿瘤免疫反应。Toll样受体9激活剂可激活TLR9以降低免疫耐受性、促进肿瘤抗原识别与肿瘤细胞死亡。