加倍剂量ARB控制MAU可使出现蛋白尿的轻中度CKD患者早期获益

微量白蛋白尿（microalbuminuria，MAU）是诊断早期或轻微肾脏损害的敏感指标。除肾脏本身病变外，高血压与糖尿病等心血管系统高危因素是导致MAU的主要原因。积极治疗MAU有助于改善患者心血管与肾脏预后。加倍剂量RAAS阻断剂（ACEI或ARB）更有利于对MAU的控制，使出现蛋白尿的轻中度CKD患者在早期治疗中获益。

大量临床研究证实，与无MAU的患者相比伴，伴MAU的高血压和（或）糖尿病患者发生颈动脉内膜增厚、左心室肥厚、缺血性心脏事件以及外周血管疾病的风险增加【1，2】。因此，对高血压合并糖尿病伴MAU的患者采取积极有效的措施控制干预MAU，对于改善患者的心血管与肾脏预后有重要意义。

由于高血压和糖尿病是导致MAU的主要原因，因此积极有效地控制血压与血糖水平是治疗MAU、改善患者心血管预后的根本保障。对于伴MAU的高血压和糖尿病患者，既要强调血压和（或）血糖达标，也要强调尿蛋白排泄量的达标。

在MAU的治疗中，改善生活方式对于治疗MAU具有重要意义，但为使血压和（或）血糖以及尿蛋白达标，多数患者需要进行药物治疗。其中使血压和（或）血糖达标的同时，通过综合治疗措施将MAU降到尽可能低的水平，有助于降低不良心血管与肾脏事件的发生率。经治疗后MAU下降越明显，患者心血管事件的减少越明显，因而在控制MAU时应努力达到尽可能低的水平。基于现有研究证据，专家建议MAU治疗的目标是:尿白蛋白排泄量减少至正常水平(UACR<30mg/g，或24h尿蛋白定排泄量<30mg)【3】。

在MAU的控制中，对于伴MAU的高血压和（或）糖尿病患者，应首选血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker, ARB)治疗。由于高血压和糖尿病患者肾脏局部RAAS高度激活，高血糖引起的反应性氧反应产物大量增加，对血管内皮功能具有明显的不利影响。长期血葡萄糖浓度过高，还可加速晚期糖基化终末产物的形成。后者在心脏、血管、肾、单核巨噬细胞等与其受体结合后，可以诱导出多种趋炎、化学、生长因子，造成相应病变。当RAAS兴奋时，上述过程更为明显，对靶器官的损害作用进一步加重，并增加尿白蛋白的排泄。因此，作用于RAAS的药物ACEI与ARB对于MAU可能具有更佳疗效。

在干预MAU方面ARB类药物的证据更为充分。以我国人群为基础的PRIME-CHINA显示，厄贝沙坦（300mg/d）可以有效降低2型糖尿病伴白蛋白尿患者（高血压及非高血压患者）的尿白蛋白排泄量，其疗效独立于降压作用之外，且具有良好的安全性和耐受性【4】。

为了最大程度地降低以及逆转MAU，增加ACEI和ARB的剂量是目前常用的治疗策略。多项基础研究显示，糖尿病患者高血糖和晚期糖基化终末产物使肾脏RAAS各成分表达增加，肾脏局部RAAS过度激活导致内皮、足突细胞病变，引发白蛋白尿及全身性内皮损伤，必须阻断肾脏局部RAAS才能更有效降低MAU，而有效阻断组织RAAS，需要大剂量RAAS阻断剂。因此，为了最大程度地降低以及逆转MAU，需要增加ACEI和ARB的剂量。由于我国人群在使用高剂量的ACEI时发生咳嗽率偏高，在使用中需加以注意。与之相比，ARB类药物具有更佳的安全性和耐受性，在增加剂量中具有优势。IRMA-2后续研究结果发现【5】，所有入组患者停药1月后，厄贝沙坦150mg/d治疗组UAER较基线水平上升11%，但厄贝沙坦300mg/d治疗组UAER仍持续下降，下降高达47%。说明厄贝沙坦早期干预可有效预防糖尿病肾病，而且双倍剂量较单剂量进一步降低MAU，而且靶器官保护作用更强更持久。

同时以ARB为基础的治疗方案对高血压伴糖尿病患者有临床优势。 治疗糖尿病合并高血压患者有效降压，改善糖代谢，明显降低微量和大量蛋白尿，改善内皮功能，降低心肾终点事件，已得到多项大型临床研究证实。PRIME研究证明，对2型糖尿病合并高血压患者，无论处在糖尿病肾病的早期或晚期阶段，厄贝沙坦均能减少患病率和死亡率，该研究由IRMA-2和厄贝沙坦治疗2型糖尿病肾病研究(irbesartan diabetic nephrophaty trial，IDNT)两部分组成:IRMA-2证实厄贝沙坦早期干预可有效降低MAU，预防糖尿病肾病。IDNT显示，与氨氯地平相比，厄贝沙坦300mg明显降低糖尿病合并高血压患者的心力衰竭风险达35%，降低肾脏复合终点事件或死亡风险降达23%【6，7，8】。

总之，综合干预包括血压、血糖、血脂在内的多重心血管危险因素被视为改善高血压和(或)糖尿病患者心血管系统预后的核心策略。在纠正不良生活方式的基础上，早期降压降糖达标并控制MAU是改善预后的两个重要方面。RAAS阻断剂(ACEI或ARB)是高血压伴糖尿病患者的首选降压药物，双倍剂量

RAAS阻断剂更有利于对MAU的控制。

参考文献：

【1】Jensen JS, et al. Arterial hypertension, microalbuminuria, and risk of ischemic heart disease[J]. Hypertension, 2000, 35(4) : 898-903.

【2】Vaur L, et al. Development of congestive heart failure in type 2 diabetic patients with microalbuminuria or proteinuria : observations from the DIABHYCAR (type 2 diabetes, hypertension, cardiovascular events and ramipril) study[J]. Diabetes Care, 2003, 26(3) : 855-860.

【3】中国医师协会高血压专业委员会，中国医师协会内分泌代谢科医师分会，《中华高血压杂志》编辑委员会. 高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识[J]. 中华高血压杂志，2012， 20（5）：423-429.

【4】宗文漪，杨文英，向红丁，等. 厄贝沙坦治疗2型糖尿病伴白蛋白尿患者有效性和安全性多中心随机双盲对照研究[J]. 中华内分泌杂志，2008，24(1) : 55-56.

【5】Adnersen S, et al. Kidney function during and after withdrawal of long-term irbesartan treatment in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria[J]. Diabetes Care, 2003, 26(12) : 3296-3302.

【6】Parring H-H, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2001, 345(12): 870-878.

【7】Lewis EJ, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2001, 345(12): 851-860.

【8】Palmer AJ, et al. Cost-consequence analysis in a French setting of screening and optimal treatment of nephropathy in hypertensive patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Metab, 2006, 32(1): 69-76.