Scientist：肿瘤异质性VS靶向性治疗

现在，许多人将对抗癌症的希望寄托在“靶向性治疗”上。与传统的化疗药物相比，靶向性药物被认为效力更其强副作用也更少。然而，研究者们逐渐意识到自己低估了癌症最古老也最广为人知的特性，肿瘤异质性。人们发现，肿瘤异质性可以决定靶向性药物的成败，The Scientist杂志近日刊登文章，探讨了这个令人头疼的问题。

癌症可能发生在任何器官，不过最常受其影响的是乳腺、肺部、结直肠和前列腺。肿瘤异质性可以分为两种：个体间的异质性，例如不同类型的乳腺癌患者；个体内的异质性，即患者的原发瘤内、原发瘤与转移瘤之间、以及转移瘤之间出现的异质性。

目前人们开发的靶向性抗癌药物，既有成功也有失败。研究者们也在不断增进对个体内肿瘤异质性的理解。在这一过程中，许多问题浮出了水面：攻击有限的分子靶标（及其作用通路）是否能够消灭复杂的肿瘤？个体内的肿瘤异质性是否严重限制了靶向性治疗的作用？

人们认为，当出现一组基因突变使细胞分裂脱离控制时，就会形成癌症。而且癌症很容易扩散到机体的其它部分。不同的肿瘤微环境和药物处理，都会使癌细胞发生“演化”，进而形成个体内的肿瘤异质性。

如果将肿瘤异质性看作是一颗树，那么树干就代表着原始的肿瘤恶性细胞，而枝干代表这些细胞演化而成的不同亚群。不同的细胞亚群具有差异性的基因突变、基因表达谱、蛋白表达谱或肿瘤微环境。离树干越远，癌细胞亚群与原始恶性细胞的区别就越大。

寻找驱动性突变靶向性治疗寄希望于，复杂肿瘤中的所有细胞都依赖于树干部分的特定遗传突变，而且就算发生演化这些突变仍旧关键。这就是所谓的“驱动性”突变，理论上靶标任何一个驱动性突变，都可以阻止癌细胞的生长。

分子生物学研究可以为人们展示，不同患者之间的肿瘤异质性。在此基础上，乳腺癌患者被分成了十类。靶向性治疗对Her2阳性和雌激素受体阳性的乳腺癌患者有显著的效果。此外，靶向性药物imatinib对某些白血病和胃肠道间质瘤的治疗效果也相当好。

不幸的是，上述成功的例子并不多见。绝大多数靶向性治疗只表现出了短暂的治疗效果，但价格却很高。例如，针对BRAF突变型黑色素瘤的Vermurafenib只能延长几个月的寿命，但患者使用这种药物需要每年花费$100,000到$300,000。这样的现象引出了更多的问题，例如个体内的肿瘤异质性是否导致大多数靶向性治疗无法产生长期可靠的疗效？还是说我们只需要换一种更好的治疗靶点就可以解决这个问题？

人们通过测序发现，肿瘤样本中具有着惊人的基因、转录和蛋白质组多样性，特别是原发肿瘤和转移瘤之间存在着显著的差异。这些发现给基础研究和临床应用带来了更大的挑战，人们亟需增进对个体内肿瘤异质性的了解。另外，癌症干细胞理论也有待确证，这种理论认为只要特异性靶标关键的细胞群，就可以起到长期的治疗效果。

肿瘤异质性给靶向性治疗提出了不少有待深入的问题，不少癌症研究需要重新审视实验方案的设计。也许将靶向性抗癌药物联合起来使用，能够克服癌症的异质性。不过药物副作用和高用药成本，始终是限制靶向性药物的重要因素。或者，也许调控患者的免疫应答会对解决肿瘤异质性有所帮助。

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