2017年4月7日Science期刊精华

2017年4月9日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2017年4月7日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

1.Science：发现一类新的巨病毒携带着有史以来最多的蛋白翻译相关基因
doi:10.1126/science.aal4657; doi:10.1126/science.356.6333.15

病毒在地球上广泛地存在。据估计，它们的数量是1031，是该星球上细菌数量的10倍，而且这一数字比银河系中的恒星数量还要多。巨病毒（giant virus）的 特征具有异乎寻常大的基因组和病毒颗粒（包围着病毒的遗传物质）。它们能够编码几种潜在地参与蛋白生物合成的基因，这一独特的特征已让人们针对它们的起源提出不同的假说。不过， 在发现一组新的具有比之前已知的任何其他病毒更加完整的翻译复合体基因的巨病毒之后，来自美国能源部联合基因组研究所（JGI）、国家卫生研究院（NIH）、加州理工学院（CalTech）和 奥地利维也纳大学的研究人员认为这组巨病毒（被称作Klosneuvirus）显著地增加了我们对病毒进化的理解。相关研究结果发表在2017年4月7日的Science期刊上，论文标题为“Giant viruses with an expanded complement of translation system components”。

据预测，Klosneuvirus的宿主是原生生物（单细胞真核微生物），尽管迄今为止它们对原生生物的直接影响仍不清楚，但是它们被认为对这些有助调节地球上的生物地质化学循环的原生生物 发挥着重大的影响。

科学家们针对巨病毒起源提出两种进化假设。一种假设指出巨病毒由一种古老的细胞（ 可能是来自灭绝的生物第四域的一种细胞，现有的生物分类是三域系统：古生菌、细菌和真核生物）进化而来。另一种假设指出巨病毒起源自较小的病毒。

乍看之下，巨病毒Klosneuvirus中的这套“细胞”基因似乎具有一种相同的起源，但是当详细地分析这些基因时，这些研究人员观察到它们来自不同的宿主。从他们构建出的进化树来看，他们注意到这些基因是这组巨病毒在它们的不同进化阶段逐渐获得的。这些来自Klosneuvirus的基因含有19种必需氨基酸（必需氨基酸总共有20种）特异性的氨酰-tRNA酶，20多种tRNA、一系列翻译因子和tRNA修饰酶。这对所有病毒（包括之前已知的巨病毒）而言，这是一项史无前例的发现。

他们发现这组Klosneuvirus巨病毒来自一种新的病毒家族。巨病毒Mimivirus也属于这个病毒家族。

2.Science：一种看似无害的肠道病毒能够触发食物过敏症产生
doi:10.1126/science.aah5298; doi:10.1126/science.aan1500

呼肠孤病毒（reovirus）是一种常见而又无害的病毒。在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学和匹兹堡大学医学院的研究人员发现呼肠孤病毒感染能够触发免疫系统对麸质作出反应，从而导致乳糜泻（celiac disease，也称作脂泻病，或麸质过敏症）产生。相关研究结果发表在2017年4月7日的Science期刊上，论文标题为“Reovirus infection triggers inflammatory responses to dietary antigens and development of celiac disease”。这项研究进一步提示着病毒参与乳糜泻和1型糖尿病等自身免疫疾病的产生，并且使得疫苗可能有朝一日被用来治疗这些疾病成为可能。

乳糜泻是由对麸质作出不合适的免疫反应导致的，因而是一种食物过敏症。麸质是一种在小麦、黑麦和大麦中发现的蛋白，会破坏小肠的内壁。当前没有治愈乳糜泻的方法，而且唯一有效的疗法是吃不含麸质的食物。

通过与来自匹兹堡大学医学院儿科主任Terence Dermody博士合作，当前的这项研究证实肠道病毒能够诱导免疫系统对麸质作出过度反应，触发乳糜泻产生。利用两种不同的呼肠孤病毒毒株，这些研究人员展示了病毒间的遗传差异如何能够改变它们如何与免疫系统相互作用。这两种呼肠孤病毒毒株诱导保护性免疫力，并不导致明显的疾病。然而，当感染小鼠时，一种常见的人呼肠孤病毒毒株触发炎性免疫反应和麸质的口服耐受性丧失，而另一种存在遗传差异的人呼肠孤病毒毒株并不会如此。

这项研究也发现乳糜泻病人要比没有患这种疾病的人具有更高水平抗呼肠孤病毒抗体。具有高水平的抗呼肠孤病毒抗体的乳糜泻病人也具有更高水平的IRF1基因表达。IRF1是一种在 麸质的口服耐受性丧失中发挥着关键作用的转录调节物。这提示着呼肠孤病毒感染能够给免疫系统留下一种永久的标志，从而为随后对麸质作出自身免疫反应铺平道路。

这项研究提示着呼肠孤病毒感染可能是患上乳糜泻的一种关键的起始事件。具有不成熟免疫系统的儿童更容易遭受病毒感染，因此对那些在遗传上易患上乳糜泻的儿童而言，呼肠孤病毒感染与首次接触麸质相结合可能为患上乳糜泻创造合适的条件。
3.Science：利用DART方法运送药物到特定的神经元 有望治疗帕金森病
doi:10.1126/science.aaj2161

药物是研究神经元之间连接的工具，而且继续成为神经系统疾病的主流疗法。但是在这两种情形下，一种主要的不足之处在于药物影响所有类型的神经元，这就使得研究突触中的细胞受体如何在完整的大脑中发挥作用和对它们的操作如何能够导致临床益处和副作用复杂化。突触是神经元之间在功能上发生联系的部位，也是信息传递的关键部位。

一种被称作DART（Drugs Acutely Restricted by Tethering）的新方法可能克服了这些限制。DART是由来自美国杜克大学和霍华德-休斯医学研究所的研究人员开发出来的。它首次让研究人员有机会测试当一种药物专门靶向一种细胞类型时会发生什么。

在首次研究中，DART揭示出帕金森病模式小鼠中的行动困难如何由AMPA受体（AMPA receptor, AMPAR）控制。AMPAR是一种突触蛋白，能够让神经元接受大脑中其他神经元快速传来的信号。这些结果揭示出为何近期一种AMPAR阻断药物的临床试验失败了，并且提供一种新方法使用这种药物。相关研究结果于2017年4月7日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Deconstructing behavioral neuropharmacology with cellular specificity”。

DART的工作机制是对一种特定类型的细胞进行基因编程，使之表达来自细菌的一种惰性的酶HaloTag。这种酶除了表达在细胞表面上什么事情都不会做。这并没有什么问题，然而，当研究人员注射一种AMPAR阻断药物时，事情就不一样了：HaloTag捕获这种药物并将它附着在特定细胞的表面上。

研究人员注射如此低剂量的药物以至于它不会影响其他的细胞。不过，鉴于这种运送如此高效，这种药物被酶HaloTag标记的细胞表面所捕获，并且经过几分钟的堆积，它的浓度比其他任何地方高100～1000倍。

在利用帕金森病模式小鼠开展的实验中，Tadross和同事们将这种HaloTag附着到在基底神经节（大脑中复杂运动控制的区域）中发现的两种神经元上。一种神经元是D1神经元，被认为发送“运动”指令。另一种神经元是D2神经元，被认为发挥着相反的作用，提供阻止运动的指令。

利用DART方法，Tadross将一种AMPAR阻断药物仅运送到D1神经元、仅运送到D2神经元，或者同时运送到D1神经元和D2神经元。当同时运送到这两种神经元时，这种药物仅改善运动功能障碍的几种因素中的一种，这真实反映了最近的一项人体临床试验取得的乏善可陈的结果。Tadross团队随后发现将这种药物仅运送到D1神经元中不会产生任何效果。然而，令人吃惊的是，当将这种药物仅运送到D2神经元中时，这些帕金森病模式小鼠的运动变得更加频繁和更加快速，换言之，更加接近于正常小鼠。

尽管这种药物阻止神经元接受某些传来的信号，但是它并不完全关闭这些神经元。这种细微差别对一小群具有两种突出放电形式的D2神经元是特别重要的。利用DART方法，运动功能障碍的这些因素能够独自地加以操纵，从而提供首个证据证实帕金森病的运动功能障碍是由D2神经元中基于AMPAR的放电因素引起的。

4.Science：记忆形成的奥秘，以前说的不对！
doi:10.1126/science.aam6808

关于记忆，最新的说法是...... 以前的说法都不对！这个发现甚至让做出这一宣布的科学家们自己都倍感吃惊。

美国和日本科研团队发现，记忆是这样发生的：人脑把信息“备份”，同时储存两份同样的记忆版本，一份供当下用，另一份则永久保存，带入坟墓。

关于记忆，以前是这么说的：人脑的两个部分深度参与了对个人经历的记忆：海马体和皮层。海马体先制作短期记忆，之后逐渐转变成储存在皮层里的长期记忆。

然而，理化学研究所—麻省理工学院神经回路遗传研究中心（Riken-MIT Center for Neural Circuit Genetics）的科学家通过实验证明，其实不是这么回事。当然，他们的实验是在小白鼠身上做的，但据信也适用于人脑。

实验本身之高、精、尖，细节可能外行不宜，概括地说就是通过仪器和操作来观察记忆的形成过程，即脑细胞群对电击的反应。然后，研究人员用光束射入大脑来控制神经元的活动，就好比把记忆当成开关来开启和关闭。结果发现，记忆有两个同时生成的版本，一个在海马体，一个在皮层。

实验室的那只小白鼠最初几天没有用皮层里的那个长期版本的记忆，因为科学家把它们的海马体内的短期记忆关闭后，它们就忘了电击这回事。但是，通过操作把皮层的长期记忆激活打开后，小白鼠们就记起来受过电击了。

科学家们认为，长期记忆在形成的初期是不成熟或者是“沉默”的，而海马体和皮层之间的联系假如受阻，那么长期记忆就永远无法成熟。这说明大脑的这两部分仍有某种关联，重心还是会随着时间推移从海马体向皮层转移。
5. Science：携带寨卡病毒的蚊虫基因组绘制成功
doi:10.1126/science.aal3327

在一项新的研究中，美国贝勒医学院Olga Dudchenko研究团队大大改进了从头组装基因序列的技术，他们以正确顺序组装人类基因组的准确性已经达到99%以上。同样地，他们将该技术用于传播疾病的两种蚊虫的基因组，为人们了解这些物种的祖先提供了重要的线索。这一进步将加快对许多生物体的基因组分析。

如今测序的大多数基因组是通过产生的短序列DNA碎片决定的，通过计算，这些短碎片序列像拼图一样被拼接在了一起。Hi-C是一种基于序列的将这些基因序列拼接在一起的方法，它是沿着染色体内框架将基因序列按次序和定向进行排列的。然而，鉴于染色体内基因物质是如此紧凑且紧密盘绕，因此，尝试组装基因组很容易会发生错误。

在这项研究中，Olga Dudchenko团队开发出了一种技术，它能确定某框架长距离接触模式突然改变的位置，从而提示框架的定位已经不再正确。同样地，他们研发了一种新的算法，它能更好地对这些基因序列进行锚定、排序和定向。作者用这一改良的Hi-C技术来组装人类基因组，他们发现99%的基因序列符合人类基因组的标准参照，而且框架中93%的定向是正确的。

接着，该团队用这一技术来组装传播疾病的两种蚊子的基因组;这两种蚊子是埃及伊蚊和致倦库蚊，前者是兹卡病毒的传播媒介，后者则是西尼罗病毒的载体。他们的数据对这两种蚊子有着共同的祖先提供了线索，这能帮助科学家在将来更好地了解控制这些传播媒介的途径。

6.Science：DNA序列与可遗传的基因沉默密切相关
doi:10.1126/science.aai8266;
doi:10.1126/science.aai8236;
doi:10.1126/science.aaj2114;
doi:10.1126/science.aan1493

细胞命运决定需要基因的转录状态（不论是开启或关闭）在细胞多次传代之间保持稳定地和可遗传地维持。对受到沉默的基因而言，异染色质域与特定的组蛋白翻译后修饰相关联，而且这些组蛋白标记在DNA复制和染色质复制期间得到维持。

Friederike Laprell等人证实在果蝇中，亲本甲基化组蛋白H3K27核小体在复制后遗传到子细胞中，能够抑制转录，但是它们并不足以扩散这种标记。新合成的核小体的三甲基化需要招募甲基转移酶多梳抑制复合物2（Polycomb repressive complex 2, PRC2）到附近的顺式调节DNA元件上。

Rory T. Coleman和Gary Struhl证实H3K27三甲基化核小体将PRC2锚定在多硫反应元件结合位点上，因此传递果蝇HOX基因上的表观遗传记忆。

Xiaoyi Wang和Danesh Moazed研究了裂殖酵母，并且证实序列依赖性机制和染色质域序列独立性机制是组蛋白修饰的稳定表观遗传和沉默的表观遗传维持所必需的。

这些研究突出表明在生长和发育期间，DNA结合在可遗传的基因沉默中发挥着至关重要的作用。

7.Science：生物医学研究公共投资的应用价值
doi:10.1126/science.aal0010

给研究提供的公共资助依赖于一种观点：由此所产生的知识会转化为社会有价值的成果，如药物。对这样的关联，声称比证实更加容易。Danielle Li等人研究了美国国家卫生研究院的27年资金资助。大约10%的资助被专利直接引用，这提示着某种技术应用，而且30%的资助被研究文章所引用，而这些文章随后专利引用。5%的资助产生被成功得到批准的药物的专利引用的论文，相比之下，不到1%的资助被这样的专利直接引用。不论这种研究是基础性还是应用性的，这些情形都是如此。（生物谷 Bioon.com）

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