ASCO：半世纪以来肝癌诊疗的关键进展

ASCO（美国临床肿瘤研究学会）每年年末都会总结该年度癌症研究进展，这是ASCO旗下的一个有趣的网站 CancerProgress.net ，主要在于向公众分享肿瘤的临床诊疗进展。于是把肝癌的部分摘要翻译出来，回顾的起始点是上世纪60年代，虽然不够久远，但说实在的，在这之前值得称道的进展几乎可以忽略不计。

需要额外说明的是，这是从美国的角度来评估每项临床进展的重要性，难免有所偏颇。另外，笔者在文中做了一些注解，恕不另行标注。

1960年代早期 乙肝病毒——肝癌的主要元凶被发现

Baruch Blumberg团队首次从血液中分离出了乙肝病毒，而这个病毒一直被怀疑是肝癌的致病因素，在其后的数十年中，两者关系的终于被确立。值得补充的是，尽 管Blumberg还发明了乙肝的诊断方法和乙肝疫苗，但他于1976年获得诺贝尔生理学与医学奖的主要成就却是发现了朊病毒（库鲁病的致病病原体）。

1957年-1970年 部分肝部分手术

在1957年，法国学者 Henri Bismuth 首次对肝脏解剖进行了完整描述，其中包括肝脏的8个功能分段，并沿用至今。该发现直接促成了肝癌的手术治疗方式的出现。随着对肝内解剖的进一步精确了解， 在此后的二十年中，外科医生得以安全地对特定的肝段和亚肝叶做切除，相关手术方式使得很多病人获得了根治性手术的机会。

1963年 肝移植手术

Thomas Starzl 首次开展了肝移植手术，最初接受肝移植的3名患者中的1例是肝癌患者。尽管最初的这些患者只能在术后生存不超过1个月，但该术式在后来的数十年中被持续改 进。到1990年代，肝移植已经成为某些肝癌患者的标准治疗手段之一，这些病人的生存期获得数年的延长，甚至获得了肝癌根治。

1964年 评估肝功能的手段

许多罹患肝癌的病人同时并发肝硬化，肝硬化常常是大量饮酒（或慢性肝炎）所致的肝组织瘢痕化，从而影响肝功能。在1964年，研究者第一次使用有效 的方法来评估肝脏的工作状态，这很大程度上决定了肝癌的治疗方式。此后该方式得到了进一步修正，现在被称作Child-Pugh评分系统的方法在1970 年代被最终建立。这个系统现在临床上仍然在用，评估因素包括3个特定的血液检查指标、腹水和患者的认知功能。

1965年 放射性同位素治疗不能切除的肝癌

研究者首次报道使用 Y90 放射性同位素治疗不能切除的肝癌，在这之前，这部分病人没有有效的治疗供选择。Y90 与玻璃或树脂珠子连接形成了微球，将微球种植在肝脏内，对肿瘤和周围组织提供放射性的治疗，从而缩小肿瘤或延缓肿瘤进展。如今，Y90治疗局限于部分肝癌 患者，例如肿瘤侵犯临近大血管的轻度肝硬化患者。

1975年 首次发现对肝癌有效的化疗药物

对于晚期肝癌患者，研究者首次报道单用阿霉素可获得临床反应。这个研究的结果不能被其他团队所重复，所以发表之后引发了大量争论。但阿霉素还是成为了可接受的标准治疗，但是一致的意见还在于，肝癌还需要更有效的治疗方式。

1970年代后期 丙肝病毒的“沉默流行”导致肝癌病例增多

主要是因为丙肝病毒的流行，1970年代后期至1990年代前期期间美国肝癌的新发病例翻了一番，而丙肝病毒本身在1980年代才被发现。这些肝癌 病例中的多数是因为在1960至1970年代期间感染了丙肝病毒。他们中的很多人因为静脉药物的使用、输血和其他医源性的暴露而感染，而这样的“沉默流 行”直到1992年后的全球性的警示和广泛的血液筛查才得以终止。丙型肝炎之所以被称作“沉默流行”是因为他很少引起临床症状和体征，直到出现严重的肝损 伤发生。如今，据估计，美国肝癌中的一半因为丙肝病毒感染所致，但如果能早期治疗，如今丙肝病毒的感染可以认为能获得根治。全球范围内，丙肝病毒的感染与 肝癌的关系更加严重，部分因为某些地区没有健全的卫生系统，在这些地方不能对丙肝进行筛查和治疗。

1981年 第一个癌症预防疫苗出现：乙肝疫苗

FDA批准了预防乙肝病毒感染的疫苗，乙肝病毒本身是肝癌的主要病因之一；1991年，美国开始对所有儿童常规接种乙肝疫苗；2007年，15周岁以下的儿童急性乙肝的发病率下降幅度高达98%。

疫苗的作用在世界上其他国家还没有这样成功，特别是在亚洲部分地区，而这些地区乙肝病毒广泛流行。世界范围内，慢性乙肝病毒感染还是一半左右的肝癌的诱发因素。随着时间发展，对那些儿童时期接受过疫苗接种的成年人而言，常规疫苗接种可以预期降低美国和全球的肝癌的发病。

1983年 消融治疗用于治疗不能手术的肝癌

一种叫做肿瘤消融的新技术可以帮助缩小肿瘤，对某些病例而言，甚至可以摧毁整个肿瘤，而这些患者因为肿瘤的位置和其他因素等，本不适合接受手术治 疗。对于某些患者而言，这种方法使患者避免大的肝脏手术。使用该技术，外科医生在影像设备的引导下，患者静坐时，将抗肿瘤治疗直接引入到肿瘤内部。最初， 医生使用酒精来消融，酒精可引起肿瘤细胞的脱水从而杀死肿瘤细胞。十年后，射频消融得以发明，通过使用热和高强度的射频波的作用下摧毁肿瘤。从此之后，射 频消融成为了一个标准治疗方式。

1996年 肝移植的进展使部分患者获得长期生存

尽管长期以来一直被质疑，研究者最终证实肝移植可以作为某些伴肝硬化的肝癌的有效治疗方式，85%以上的患者可以在肝移植后生存至少4年。肝癌肝移植的选择标准基于肿瘤大小、肿瘤个数和其他因素，这使得很多患者后来收益。

1998年 肥胖跟肝癌发病建立联系

研究者开始，非酒精性脂肪肝炎（NASH）与肝癌风险增加有关。因为肥胖和糖尿病，NASH可引发炎症和脂肪在肝脏内的沉积。高达95%的致命性肥胖和2型糖尿病患者具有NASH病变。一项研究发现，在美国，约10%肝癌由NASH引起。这些发现提出了新的预防肝癌的方式，亦即通过调节饮食、运动和控制糖尿病减少肝癌发病。

2002年 肝癌的关键分子通路为治疗带来曙光

研究者发现了控制肝癌细胞生长和发生的遗传通路。这些发现提示，肝癌是多个信号通路被破坏的结果，肝癌因此在遗传学上具有异质性。这些研究解释了为什么过去的多年来发展基因打靶治疗如此具有挑战，但同时给研究者提供了许多潜在值得探索的治疗靶点。

2002年 化疗栓塞改善某些患者的生存

不同于其他器官多由一路血供供血，肝脏有两路血供。因为未知的原因，肿瘤仅仅在动脉下游（即肝动脉）出现，并借助动脉的血供来生长。医生们长期以来 一直争论，是否临时阻止或栓塞这些动脉可以饿死肿瘤从而改善患者生存。2002年的两个研究表明，反复（每2-6个月一次）向肝癌的供血动脉中注射化疗药 物阿霉素和栓塞剂可以提高一部分病人的生存期。而这些病人的肿瘤本无法手术切除。然而，有些研究者还是对该方法存在争议，他们质疑该方法的整体影响。

2003年 肥胖被指出引起了多种肿瘤所致的死亡

一个重要的大型前瞻性分析包括了近100万名美国人，该报告发现，肥胖对于美国癌症相关死亡的贡献达20%。肥胖与肝癌等其他肿瘤引起的死亡风险增 加相关。研究者也预计，如果美国人口可以保持健康的体重，每年9万例癌症相关的死亡可以被预防。因为肥胖变得越发流行，研究预计癌症及其他疾病引起的死亡 将同样要上升。

2007年 第一个对肝癌有效的靶向药物

一个大型的临床试验发现，索拉非尼可以延长晚期不能切除肝癌患者的生存期。这在近20年来是头一遭。索拉非尼是第一个被证实有效的药物并迅速成为标准治疗方式，该药物在2007年被FDA批准。

2008年 进一步优化的肝癌肝移植标准使长期生存成为可能

肝癌肝移植的标准进一步的得以细化，从而指导临床医生选择最合适的病人接受肝移植。该标准基于肿瘤的大小、播散和肿瘤对既往治疗的反应。在一个研究中，90%符合该标准的患者在移植术后可以生存4年以上或更长。

2012年 推荐常规丙肝筛查