盘点：关于甲氨蝶呤用药新近进展
2016-08-30 MedSci MedSci原创
甲氨蝶呤为抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。在用甲氨蝶呤后，加用甲酰四氢叶酸钙，可直接向细胞提供四氢叶酸辅酶，避开甲氨蝶呤的抑制作用，以减轻其细胞毒的毒性作用。甲氨蝶呤（MTX），是一种既有抗炎又有抗肿瘤特性的有效叶酸拮抗剂，广泛应用于很多自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎（RA），银屑病，和炎症性肠病（IBD）的治疗。在过去
甲氨蝶呤为抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。在用甲氨蝶呤后，加用甲酰四氢叶酸钙，可直接向细胞提供四氢叶酸辅酶，避开甲氨蝶呤的抑制作用，以减轻其细胞毒的毒性作用。
甲氨蝶呤（MTX），是一种既有抗炎又有抗肿瘤特性的有效叶酸拮抗剂，广泛应用于很多自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎（RA），银屑病，和炎症性肠病（IBD）的治疗。在过去20年，已有大量研究描述MTX单独在克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的有效性。
梅斯医学小编为大家盘点了甲氨蝶呤用药最新进展，一起学习进步。
【1】Gastroenterology：甲氨蝶呤治疗溃疡性结肠炎
对克罗恩病的患者而言，肠外使用甲氨蝶呤是一种有效的治疗方式，但对于溃疡性结肠炎（UC）患者，该种治疗方式并没有得到合适的评估。因此研究者进行了一项随机对照试验，探究甲氨蝶呤对激素依赖性UC患者的有效性。
究数据显示，试验组和对照组分别为60名和51名患者，在16周时达到不依赖激素的缓解分别有19（31.7%）人和10（19.6%）人，两组相差12.1% (95% CI: -4.0% to 28.1%; P = .15)。试验组和对照组在16周时不依赖激素的临床缓解情况分别为41.7%和23.5%，两组相差18.1%(95% CI: 1.1% to 35.2%; P = .04)。试验组和对照组在16周时内镜治愈的患者比例分别为35%和25.5%，两组相差9.5%(95% CI: -7.5% to 26.5%; P = .28)。其他次要结局指标中研究者没有观察到两组间差异。对照组中有47.1%的患者因为不良事件未能继续本研究，而绝大部分不良事件与UC有关，而试验组该值为26.7%(P = .03)。不过试验组恶心呕吐的比例更高（21.7% vs. 3.9%; P = .006）。
研究结果表明，肠外甲氨蝶呤治疗UC时，并不能改善患者不依赖激素的缓解率，不过不依赖激素的临床缓解率却是显著高于对照组，此外在甲氨蝶呤的治疗下，因为UC活动而退出研究的患者也更少。（文章详见--Gastroenterology：甲氨蝶呤治疗溃疡性结肠炎）
【2】Eur J Gas & Hep：甲氨蝶呤治疗克罗恩病的可行性
几十年来甲氨蝶呤（MTX）已被用于治疗克罗恩病（CD，Crohn's disease ）。然而目前的数据提供的MTX治疗CD中的疗效证据模棱两可。
1992年7月-2012年1月，纳入118例患者。MTX口服给药途径，31.4%在诱导期，49.1%在维持期。44/118例 (37.2%) 克罗恩病患者达到无类固醇以来的临床缓解，28/44 例(63.6%) 患者无复发生存期中位时间12 (3.5-18.5) 月。28.9％的患者报告至少发生一个不良反应。临床或人口统计学因素与达到临床反应或无复发生存期无关。
结论，MTX治疗克罗恩病，至少有1/3的患者可以达到无类固醇依赖的临床缓解，有将近2/3的治疗有反应患者无复发生存期达到1年。MTX应被视为克罗恩病患者其他疗法无效时的可行的治疗选择。（文章详见--Eur J Gas & Hep：甲氨蝶呤治疗克罗恩病的可行性）
【3】BMJ：甲氨蝶呤 vs 甲氨蝶呤联合疾病修饰性抗风湿药物治疗类风湿性关节炎
该研究的目的是比较基于缓解疾病的抗风湿性药物（DMARD）甲氨蝶呤治疗未经治疗过的类风湿性关节炎患者或对甲氨蝶呤反应不足患者的治疗结果。
该研究共纳入158项试验，每个试验结果有10项到53项试验数据可用。对于ACR50反应，在未经甲氨蝶呤治疗的患者中，一些治疗方法在统计学上优于口服氨甲喋呤：柳氮磺胺吡啶和羟氯喹（“三联疗法”），一些生物制品（阿巴西普，阿达木单抗，依那西普，英夫利昔单抗，利妥昔单抗，托珠单抗）和托法替尼。这些疗法之间的ACR50反应的概率是相似的（范围56-67％），甲氨蝶呤为41％。甲氨蝶呤联合阿达木单抗，依那西普，赛妥珠单抗或英夫利昔单抗对于抑制影像学进展，在统计学上优于口服甲氨蝶呤，但所有疗法在一年时估计的平均变化都小于最小临床重要差异值：Sharp-van der Heijde 评分5个单位。三联疗法与甲氨蝶呤加英夫利单抗相比，在统计学上有较少的因不良事件退出的情况。甲氨蝶呤反应不足后，对于ACR50反应，几种治疗方法在统计学上优于口服氨甲喋呤：三联疗法，甲氨蝶呤加羟氯喹，甲氨蝶呤加来氟米特，氨甲喋呤加肌注金合剂，氨甲喋呤再加上大部分生物制剂和甲氨蝶呤加托法替尼。三联疗法反应的概率为61％，其他治疗方法的范围较广泛（27-70％）。对于抑制影像学进展，没有其他治疗方法在统计学上优于口服氨甲蝶呤治疗。甲氨蝶呤加阿贝西普疗法在统计学上由于不良事件退出研究率低于几种治疗方法。
三联疗法（甲氨蝶呤加柳氮磺吡啶加羟氯喹）和大多数生物DMARDs与甲氨蝶呤结合疗法可有效地控制疾病活动，所有疗法在未经甲氨蝶呤治疗和甲氨蝶呤治疗过的患者中一般耐受性良好。（文章详见--BMJ：甲氨蝶呤 vs 甲氨蝶呤联合疾病修饰性抗风湿药物治疗类风湿性关节炎）
【4】J Clin Oncol：高危B-ALL患者来说，接受大剂量甲氨蝶呤治疗可更好地改善其生存率
儿童和年轻成人高危B-急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的预后已明显改善，但是仍有20-25%的患者并不能治愈。儿童肿瘤学小组AALL0232测试了两项干预措施以提高患者的生存率。
2004年1月至2011年1月研究人员共纳入了3154名新诊断为高危B-ALL的患者，年龄为1-30岁。采用2 × 2析因设计，将2914名患者随机分至诱导期接受地塞米松（14天）VS.泼尼松（28天）治疗，中间维持期1接受大剂量的甲氨蝶呤VS.剂量递增Capizzi甲氨蝶呤联合天门冬酰胺酶治疗。
最终数据显示，大剂量甲氨蝶呤组患者的5年EFS率较Capizzi甲氨蝶呤高（79.6% vs 75.2%）。大剂量甲氨蝶呤治疗降低了患者骨髓和CNS的复发风险。与其他三种治疗方案相比，1-9岁的患者接受强的松和大剂量甲氨蝶呤治疗其预后更好（5年EFS，91.2% v 83.2%，80.8%和82.1%； P = 0.015）。而对于年龄相对较大的患者来说，诱导治疗期间接受地塞米松诱导治疗并不能改善患者预后，且患者股骨头坏死率较高。
总而言之，该研究表明，对于高危B-ALL患者来说，接受大剂量甲氨蝶呤治疗其效果优于Capizzi 甲氨蝶呤，且不会增加急性毒副作用。诱导期间接受地塞米松治疗对年龄<10岁的患者来说存在益处，而对于年龄>10岁的患者来说则并不会获益，同时还会增加股骨头坏死的风险。（文章详见--J Clin Oncol：高危B-ALL患者来说，接受大剂量甲氨蝶呤治疗可更好地改善其生存率）
【5】Neurology：甲氨蝶呤用于全身型重症肌无力能否带来获益？
发表在Neurology的一项研究旨在确定有症状的全身型重症肌无力（MG）患者中甲氨蝶呤（MTX）的类固醇样效应。结果表明，经过12个月的治疗，对于全身型MG患者，MTX并没有显著降低强的松的药时曲线下面积。
研究人员进行了一项12个月、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，该项试验于2009年4月～2014年8月在50例乙酰胆碱受体抗体阳性MG患者中比较口服MTX 20mg/周与安慰剂的疗效。主要结局指标是4～12个月强的松的药时曲线下面积（AUDTC）。次要结局指标是12个月重症肌无力定量评分、重症肌无力复合评分、徒手肌力试验、重症肌无力生活质量评分和重症肌无力日常生活评分。（文章详见--Neurology：甲氨蝶呤用于全身型重症肌无力能否带来获益？）
【6】Inflamm Bowel Dis：IBD患者术前应用甲氨蝶呤安全性如何？
甲氨蝶呤（MTX）治疗在围手术期的安全性尚未被确定。近期，发表在《Inflammatory Bowel Diseases》杂志上的一项研究为了在溃疡性结肠炎或克罗恩病患者开腹手术前确定，与不应用MTX患者相比较，MTX是否会增加早期术后并发症包括脓毒性和非脓毒性并发症或死亡。
一共有180例IBD患者接受开腹手术。15例患者接受MTX单药治疗或联合治疗。在71名（39%）患者中确定了早期术后并发症，5名患者应用口服MTX。共有51例（28%）脓毒性并发症和20例（11%）非脓毒性并发症。MTX应用和早期术后并发症之间没有发现显著的相关性。
与MTX相关的并发症 vs 没有并发症的比值比（OR）是0.75（95% CI，0.25-0.29），与硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤相关的并发症 vs 没有并发症的OR是1.48（95% CI，0.77-2.84）。与MTX相关的脓毒性并发症比值比是0.58（95% CI，0.09-3.73），这一数值在硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤应用中较高，为3.97（95% CI，1.03-15.3）。研究人员的这些荟萃分析并未揭示在IBD或类风湿关节炎患者中应用MTX会增加术后并发症风险（OR 0.62；95% CI，0.34-1.15）。
综上所述，这项研究提示在IBD患者中术前MTX应用似乎不会增加早期术后并发症。未来还需要更大型的前瞻性研究来更好理解MTX在IBD中围手术期安全性，但是鉴于目前有限文献，希望文中的这项研究有助于解决一些问题直到未来研究变得可用。（文章详见--Inflamm Bowel Dis：IBD患者术前应用甲氨蝶呤安全性如何？）
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