Science Translational Medicine：击败耐药性，根除癌细胞！无复发、无转移的乳腺癌新药重磅出炉
2021-07-28 生物探索 生物探索
乳腺癌，女性头号健康杀手，在全球女性中的发病率和死亡率均列恶性肿瘤第一位。在乳腺癌患者中，约75%患有雌激素受体α(estrogen receptorα，ERα)阳
乳腺癌，女性头号健康杀手，在全球女性中的发病率和死亡率均列恶性肿瘤第一位。在乳腺癌患者中，约75%患有雌激素受体α(estrogen receptorα，ERα)阳性乳腺癌，这类癌症目前不可治愈，即使已经有内分泌疗法降低其复发率与死亡率，也仍有部分肿瘤细胞有机会存活下来，从而导致原发性肿瘤出现新发或获得性耐药，诱发转移癌。
目前，耐药ERα阳性乳腺癌的治疗仍然是主要的临床挑战，大多数转移癌患者会在7年内复发。同时，其免疫治疗大多不成功，因此，在缺乏替代治疗方法的情况下，转移性ERα阳性乳腺癌仍是目前的未满足医疗需求。
近日，转移性ERα阳性乳腺癌的临床治疗研究获得了重大新进展。美国伊利诺伊大学香槟分校的研究团队在 Science Translational Medicine 发表最新研究 A small-molecule activator of the unfolded protein response eradicates human breast tumors in mice ，研究指出，此次研究发现的新型分子化合物 ErSO 能与乳腺癌细胞上的雌激素受体结合，增强癌细胞中的a-UPR信号通路，从而保证抗癌药物更易杀死癌细胞。这一药物不仅能够快速清除95%-100%的癌细胞，还能让癌细胞无法产生耐药性，抑制癌症的复发。
首先，该项研究对ErSO进行了体外试验，试验结果表明，ErSO能够在体外激活预期未折叠蛋白反应（a-UPR），诱导ERα阳性乳腺癌细胞的快速和选择性坏死。
随后，研究人员在几种临床前原位和转移小鼠模型上对ErSO进行了体内试验，这些小鼠模型携带着不同的人乳腺癌细胞系异种移植物或患者源性乳腺肿瘤。试验结果显示，ErSO对大肿瘤（~300-400mm3）疗效显着，每天给药ErSO一次（口服，40mg/kg，持续21天），所有病例的肿瘤减轻率均超过90%，6只小鼠中有4只没有可检测的肿瘤。而可变剂量的研究表明，每周用ErSO进行一次静脉注射或口服，在最高剂量下，肿瘤完全消退。
研究人员还对ErSO诱导突变ERα肿瘤消退的能力进行了试验，他们在小鼠体内使用荧光素酶转染了含有Y537S或D538G突变的T47D和MCF-7乳腺癌细胞，将小鼠分为TYS-、TDG-、MYS-和MDG-四种模型。经过7-14天的研究，来自四种肿瘤异种移植小鼠模型的综合数据显示，39个肿瘤中有38个肿瘤消退在95%以上，其中18个肿瘤已经消退到无法检测的程度。
接下来，研究人员评估了ErSO是否在TYS-小鼠模型中引起了持久的反应。试验结果表明，在停止ErSO治疗后6个月内，没有一只小鼠出现肿瘤复发。小鼠在接受次优剂量ErSO治疗后，肿瘤表现出接近完全消退，而重新生长的肿瘤对第二个周期的ErSO治疗仍然完全敏感，17个复发的肿瘤中有16个消退在95%以上，有11个已消退到无法检测。
ErSO对四种肿瘤异种移植小鼠模型进行治疗后的效果
而为了评估ErSO对异质性、突变型ERα人类乳腺肿瘤的疗效，研究人员使用了一种被称为ST941/HI的激素非依赖性PDX模型。该PDX模型携带了ERαY537S突变，是一种低表达ERα阳性肿瘤。经历了14天的口服ErSO治疗后，ST941/HI肿瘤全部消退，10只小鼠中有6只甚至在停止治疗30天后未检测出肿瘤复发。
由于扩散到身体其他部位的肿瘤是导致大多数乳腺癌患者死亡的原因，该项研究也对ErSO根除主要转移部位肿瘤的能力进行了探索。研究人员在一只尾静脉注射引起广泛肺转移的小鼠身上观察到，每天口服ErSO，治疗7天，小鼠体内肿瘤完全消退，且4个月后无复发。同时，ErSO治疗还使得两只尾静脉注射异种移植物小鼠的大骨骼和颅骨转移肿瘤完全消退。这表明，ErSO疗法可大大减轻转移癌负担。
ErSO能够快速破坏大多数肺、骨和肝转移灶，并使脑转移灶急剧缩小
此次研究中的小分子新药ErSO，不仅能够诱导肿瘤消退，防止癌症复发与转移，还能够抑制肿瘤耐药性的出现。在该项研究中100多只接受ErSO治疗的小鼠体内，研究人员均未观察到ErSO耐药肿瘤。即使出现复发，复发肿瘤对ErSO的再治疗依然完全敏感。相对于抑制剂抗癌疗法来说，ErSO小分子通过过度激活肿瘤细胞保护通路以诱导乳腺肿瘤消退可谓是一种全新的抗癌策略，这将为已知靶点的癌症治疗提供新的研究视角。
原始出处：
Matthew W. Boudreau， et al. A small-molecule activator of the unfolded protein response eradicates human breast tumors in mice. Science Translational Medicine 21 Jul 2021： Vol. 13， Issue 603， eabf1383. DOI： 10.1126/scitranslmed.abf1383.
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