JOURNAL OF PATHOLOGY：透明质酸介导的运动受体可预测乳腺癌患者的不良预后

虽然目前的筛查和治疗有所改善，但乳腺癌仍然是全球女性癌症患病率最高的癌症。乳腺癌死亡率受到晚期疾病出现和复发的影响。癌细胞改变和浸润相邻组织的能力是乳腺癌进展所有阶段的共同特征，但驱动乳腺癌侵袭和转移的机制仍然鲜为人知。

肿瘤微环境（TME）以复杂的方式构建，涉及细胞外基质（ECM）的主动重塑。肿瘤细胞用于创建支持性TME的一个主要ECM成分是由肿瘤和宿主基质细胞积极代谢的糖胺聚糖透明质酸（HA）。在稳态期间，HA主要作为高分子量聚合物存在。

HA片段是在组织压力和损伤期间产生，这些被HA受体组合感知为“危险信号”，包括CD44、LYVE1、TLR2、4和RHAMM（透明质酸介导的运动受体；CD168，由基因HMMR编码）来启动细胞修复反应。一旦组织修复，这种机制通常会被抑制。但当它被肿瘤劫持，以保持较高的HA产生和碎裂，这反而有助于恶性进展。

肿瘤引起的HA代谢失调包括一种或多种透明质酸合成酶（HAS1-3）增加高分子量（HMW）HA聚合物的合成。HA碎裂与酶增加（透明质酸酶1和2、诱导透明质酸酶1）和化学诱导（活性氧ROS）的HMW-HA降解为LMW-HA和寡聚物的酶增加。这些LMW-HA片段通过HA受体激活信号通路，支持多种肿瘤细胞增殖、生存、入侵和转移。具体来说，乳腺癌中这种异常的HA代谢与肿瘤侵袭和患者预后不佳有关。肿瘤细胞中自分泌HA合成导致肿瘤原位潜力和入侵降低，表明了肿瘤细胞源性HA在恶性乳腺癌进展中的重要性。

CD44和RHAMM是两个HA受体，在功能上与乳腺癌进展和转移有关。虽然CD44无处不在地表达，但在大多数组织（包括乳腺/乳腺）的稳态条件下，RHAMM表达较低，但对伤口修复、炎症和/或肿瘤形成的反应是上调的。目前研究表明RHAMM表达升高与乳腺癌的较高阶段和/或不良预后有关。

RHAMM最初被确定为成纤维细胞运动蛋白，但已被进一步描述为一种多功能致癌蛋白，它集成了多种信号网络，以影响肿瘤细胞代谢、有丝分裂、细胞运动和入侵。RHAMM是一种细胞内蛋白质，在应激条件下非常规地出口到细胞表面，在那里它与其他共受体相互作用以调节生长因子受体（例如EGFR、PDGFR）和CD44信号。在细胞表面，RHAMM-CD44相互作用导致LMW-HA激活致癌信号。细胞内RHAMM存在于细胞质和细胞核中。细胞质RHAMM与微管和维门汀细胞骨架网络相关联，形成动力蛋白运动复合物，这些复合物定位到中心体并保持纺锤的完整性，以促进细胞增殖和运动。核RHAMM与E2F1形成转录复合物，以调节纤维连接蛋白等基因的表达。虽然RHAMM表达与癌症的关联有据可查，但对RHAMM促进癌症进展的确切促肿瘤作用和机制仍然知之甚少。

2023年4月26日发表在JOURNAL OF PATHOLOGY的文章。研究人员开发了一种新的27基因RHAMM相关特征（RRS），通过在淋巴结（LN）阳性患者病例中与RHAMM依赖性细胞转化模型的转录组交错差异表达基因，并在一个独立的队列中验证了该模型和确定了一种基因表达特征，该特征强调了RHAMM对人类乳腺癌原发性浸润性肿瘤扩张和LN转移的影响机制。

RHAMM蛋白和RRS的表达在不同的患者样本中是异质的，但与侵袭性乳腺癌相关

研究人员将LN阳性乳腺癌患者的差分基因表达与RHAMM驱动转化的细胞模型相结合，以开发一种新的RRS，并且证明了RRS预测生存率低和与独立临床队列中的不良结果有关，这凸显了这些RHAMM相关途径的潜在临床重要性。

除此之外，研究人员表明乳腺肿瘤中的RHAMM蛋白表达是异质的，具有丰富强烈阳性细胞的独特区域，并且这些RHAMM高焦点经常在侵入性边缘附近观察到，数字空间转录分析将RRS与这些RHAMM高区域相关联。

进一步得到的数据表明，RHAMM在锚固独立生长和体外入侵中表达的要求，以及通过使用CRISPR/Cas9生成的RHAMM在乳腺肿瘤细胞系中缺失的体内导管外移植的侵入性进展。

因此，研究人员得出结论，乳腺肿瘤细胞亚基集中的高RHAMM表达定义了乳腺癌的“侵入性利基”。针对这一利基市场的关键因素将导致改进治疗，以限制恶性进展，从而改善患者的预后。

但这项研究仍有局限性。首先，这两个队列的人类表达数据是使用不区分RHAMM亚型的探针生成的。相比之下，用于开发RRS的rhamm驱动转化的初始小鼠模型基于一种独特的小于全长的小鼠异构体，该异构体维持HA-和中心体结合域。未来在人类乳腺癌队列中进行能够区分全长RHAMM (NM_001142556.2, 725 aa)和δ -外显子4 RHAMM (NM_012485.3, 709 aa)的研究，将有必要消除这些不同亚型对乳腺癌进展的贡献，并进一步阐明与每种亚型相关的下游激活途径。

其次，该研究的第二个局限性是使用了MCF10DCIS.com异种移植物模型。选择该模型不仅是因为RHAMM的中/高水平表达，还因为它能够响应TME信号，从原位发展为侵袭性肿瘤。然而，这种对旁分泌信号的反应能力可以解释体外和体内数据的一些差异，特别是在对照MCF10DCIS.com细胞中观察到的入侵差异。研究人员观察到这些差异可能是由于细胞在体外和更动态的体内环境中感知和响应局部生长因子的能力存在微妙而复杂的差异。

异种移植模型的另一个限制是它通常不会转移。虽然观察到RHAMM KO肿瘤的侵袭显著减少，这是转移的专性前体，但要承认这可能是由于前置时间的差异，因为所有小鼠都在6周时被处死。因此，研究需要更多的转移性异种移植模型来进一步证实RHAMM在侵袭性进展中的必要性以及参与转移级联后期的机制。

参考文献

Tarullo, S.E., He, Y., Daughters, C., Knutson, T.P., Henzler, C.M., Price, M.A., Shanley, R., Witschen, P., Tolg, C., Kaspar, R.E., Hallstrom, C., Gittsovich, L., Sulciner, M.L., Zhang, X., Forster, C.L., Lange, C.A., Shats, O., Desler, M., Cowan, K.H., Yee, D., Schwertfeger, K.L., Turley, E.A., McCarthy, J.B. and Nelson, A.C. (2023), Receptor for hyaluronan-mediated motility (RHAMM) defines an invasive niche associated with tumor progression and predicts poor outcomes in breast cancer patients. J. Pathol.. https://doi.org/10.1002/path.6082