Adv Sci：华中科技大学张春团队发现足细胞损伤加重糖尿病肾病新机制

核受体（NRs）是介导自噬的重要转录因子，可预防足细胞损伤和糖尿病肾病（DKD）的发生。然而，尚不清除核受体辅激活因子增强DKD NRs转录活性的作用机制。

2024年3月14日，华中科技大学张春团队在Advanced Science 在线发表题为“Deficiency of Nuclear Receptor Coactivator 3 Aggravates Diabetic Kidney Disease by Impairing Podocyte Autophagy”的研究论文，该研究在高糖治疗引起的损伤足细胞中观察到核受体辅激活因子3（NCOA3）的明显降低。此外，NCOA3过表达通过改善自噬来抵消足细胞损伤。研究确定Src家族成员Fyn是NCOA3介导足细胞自噬过程的靶点。

从机制上讲，NCOA3以核受体PPAR-γ依赖性方式调节Fyn的转录。足细胞特异性NCOA3基因敲除加重DKD小鼠的蛋白尿、肾小球硬化、足细胞损伤和自噬。然而，Fyn抑制剂AZD0530改善了NCOA3基因敲除DKD小鼠的足细胞损伤。慢病毒过度表达肾NCOA3可减轻DKD小鼠足细胞损伤并促进足细胞自噬。综上所述，该研究发现了一个新的靶点NCOA3，其通过维持自噬来保护足细胞免受高糖损伤。

糖尿病性肾病（DKD）的特征是肾功能受损、尿白蛋白排泄增加。大约40%的糖尿病患者将发展为DKD，甚至是终末期肾病。驱动DKD进展的关键机制是足细胞损伤，足细胞损伤在介导尿白蛋白排泄、肾小球硬化和肾功能衰退中起着关键作用。足细胞是肾囊的终末分化上皮细胞，具有一级、二级和三级足突。其附着在肾小球基底膜（GBM）的外表面，与内皮细胞和GBM一起形成肾小球滤过屏障。在应对高糖等刺激时，足细胞会受到损伤，表现为足突变平、变宽和收缩，最终破坏肾小球滤过屏障的完整性。超过20%的足细胞因脱落或死亡而丢失时，就会发生不可逆的变化，如肾小球硬化和肾小管间质纤维化，进一步加剧DKD病情。总之，足细胞损伤是导致DKD恶化的重要机制。

自噬通过平衡细胞蛋白质和细胞器的合成、降解和再循环，在维持细胞稳态方面发挥着至关重要的作用，最终为细胞生存提供必需的营养物质。该过程涉及自噬相关（Atg）蛋白的级联反应，最终形成一种催化LC3-I转化为LC3-II的复合物，随后LC3-II插入自噬体。接下来，自噬体与溶酶体融合，促进多余蛋白质和细胞器的降解。足细胞作为肾脏中的特殊细胞，表现出较高的基础自噬活性，强调了自噬在维持细胞稳态中的关键作用。然而，在DKD患者和小鼠中，足细胞自噬受到严重损害。当诱导足细胞特异性Atg5敲除时，该损伤与DKD小鼠和衰老小鼠中足细胞损伤恶化、蛋白尿和肾小球硬化有关。研究表明，足细胞自噬增强可以防止高糖治疗引起的足细胞损伤。深入了解足细胞自噬的病理生理学在解决足细胞损伤和开发DKD患者治疗新方法方面潜力巨大。

足细胞特异性NCOA3缺失加剧了DKD小鼠的足细胞损伤（摘自Advanced Science ）

核受体（NRs）是一个转录因子家族，可调节包括自噬在内的生理和病理功能。已经确定维生素D受体（VDR）、雌激素受体、视黄酸受体-α、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）和盐皮质激素受体等NRs是导致足细胞损伤的关键因素。作为转录因子，NRs需要辅激活因子来增强转录活性。然而，很少有学者关注NRs在肾脏疾病中的共激活因子。核受体共激活因子（NCOA）家族包括NCOA1、NCOA2和NCOA3，可作为NRs和其他转录因子的转录辅激活因子。NCOA上存在多个LXXLL基序，有助于其与激动剂结合的NRs进行物理结合，形成NRs盒。NCOA与癌症、关节炎和免疫反应等疾病有关，但其在肾脏疾病中的作用仍不清楚。

该研究发现糖尿病肾脏的NCOA3和NCOA2明显降低。慢病毒过度表达NCOA3抑制了体外足细胞损伤并改善了足细胞自噬。从机制上讲，NCOA3以PPAR-γ依赖性方式下调了Src激酶家族成员Fyn的转录，Fyn敲低抵消了NCOA3缺乏诱导的自噬减少。为验证NCOA3在体内的作用机制，作者构建了足细胞特异性敲除DKD小鼠模型。该模型中，NCOA3敲除加重足细胞损伤、尿白蛋白排泄和肾小球硬化，并导致自噬减少。Fyn抑制剂AZD0530减轻了足细胞特异性NCOA3敲除DKD小鼠的肾小球和足细胞损伤，NCOA3过表达改善了小鼠体内DKD的病情。总之，该研究证明了NCOA3在调节足细胞自噬中的重要性，为DKD提供了一个有效的治疗靶点。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308378