置身“虫出没”的动物园，是否为高热一个月的原因？
2018-08-04 马玉燕、金文婷 SIFIC感染官微
1月前于动物园游玩归来后出现发热，Tmax 38.5℃，伴寒战、咽痛、乏力明显，无咳嗽咳痰、尿频尿急、腹痛腹泻、关节疼痛等。自诉当地医院查白细胞及中性粒细胞百分比升高（未见报告），予头孢类（具体种类及剂量不详）抗感染2天无好转；体温高峰较前上升，Tmax 40.3℃，伴寒战，就诊南昌某三甲医院，胸部CT示双肺炎症，予左氧氟沙星抗感染3天，体温高峰降至38.5℃左右，继续左氧氟沙星抗感染3天，体
一、病史简介
女性，65岁，内蒙古人，定居江西，2018-07-16入中山医院感染病科
主诉：发热1月余。
现病史：
1月前于动物园游玩归来后出现发热，Tmax 38.5℃，伴寒战、咽痛、乏力明显，无咳嗽咳痰、尿频尿急、腹痛腹泻、关节疼痛等。自诉当地医院查白细胞及中性粒细胞百分比升高（未见报告），予头孢类（具体种类及剂量不详）抗感染2天无好转；体温高峰较前上升，Tmax 40.3℃，伴寒战，就诊南昌某三甲医院，胸部CT示双肺炎症，予左氧氟沙星抗感染3天，体温高峰降至38.5℃左右，继续左氧氟沙星抗感染3天，体温高峰未进一步下降。
2018-06-30 当地医院住院，复查血常规 WBC 13.58X10^9/L，N 89%，CRP 199mg/L，ESR 98mm/H；尿常规WBC +/-，RBC +++，细菌362个/ul；血培养、降钙素原、肥达试验、EBV/CMV/HSV抗体、G试验、GM试验、抗结核抗体、T-SPOT、甲状腺功能、肿瘤标志物均阴性。尿培养：ESBL阳性大肠埃希菌，对阿米卡星、头孢西丁、亚胺培南敏感，头孢噻肟、厄他培南中介，对氨苄西林舒巴坦、氨苄西林、氨曲南、头孢唑林、头孢呋肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟、环丙沙星、庆大霉素均耐药。腹盆CT平扫未见异常，甲状腺超声：双侧甲状腺结节，双侧腮腺及颌下腺未见异常，双侧颈前区未见异常淋巴结。心超未见异常。喉镜示软腭溃疡。改用莫西沙星抗感染2天，比阿培南抗感染12天，体温高峰仍波动于38.5℃左右。为明确发热原因收入我科。
自发病以来，神清，精神差，纳差，大小便正常，近一月体重下降约2.5kg。
二、入院检查（2018-06-21)
【体格检查】
T：40.5℃ P：120次/分 R：20次/分 BP：131/75mmHg
神志清，精神可，全身无皮疹，浅表淋巴结未及，肝脾未及肿大，心肺腹无殊，双足背轻度凹陷性水肿。
【实验室检查】
血常规：WBC 12.48X10^9/L，N 91.5%，Hb 120g/L，Plt 265X10^9/L；
炎症标志物：ESR 39mm/H，hs-CRP 191.3mg/L，PCT 0.60ng/mL；SF＞2000ng/mL
生化：ALT/AST 79/128U/L，AKP/r-GT 115/89U/L，LDH 706U/L，Alb 31g/L，Cr 84umol/L，Na 133mmol/L， K 4.0mmol/L， 随机血糖 5.3mmol/L；
凝血功能：PT 12.7s，APTT 30.8s，D-Dimer 33.7mg/L；
尿常规：比重 1.015，pH 5.5，WBC -，RBC -，蛋白 ±；
血气分析（不吸氧）：PH 7.57，PaO2 58mmHg，PaCO2 25mmHg，SpO2 94%；
T-spot 0/0；G试验、呼吸道病原体九联检、血隐球菌荚膜抗原、CMV-IgG/IgM、EBV-IgM/IgA、EBV-DNA均阴性
细胞免疫：CD4 457 cells/uL，CD8 267 cells/uL，CD4/CD8 1.7
自身抗体、免疫球蛋白、补体全套均正常；
肿瘤标志物：基本正常。
三、临床分析
病史特点：患者老年女性，急性起病，动物园游玩后出现症状，主要表现为发热，Tmax40.3℃，伴寒战，乏力，间歇性肢体肿胀，无咳嗽咳痰、尿频尿急、腹痛腹泻、关节疼痛等其他伴随症状。病程达1月余。外院胸部CT提示双肺炎症，尿培养示产ESBL大肠杆菌，多种抗感染药物效果不佳，发热病因考虑如下：
1、感染性疾病：
社区获得性肺炎：外院胸部CT提示双肺炎症，考虑CAP可能，但仔细阅读2018-06-28CT片，炎症病灶少，不好解释此患者长时间高热的原因。而且患者呼吸道症状不明显，氟喹诺酮类和碳青霉烯类治疗后，症状无改善。可复查胸部CT了解肺部病灶的变化，以及进行T-SPOT、隐球菌抗原等检查，进一步排除特殊病原体引起肺炎的可能性。
尿源性败血症：老年女性，外院尿WBC阳性，尿培养为产ESBL的大肠杆菌，入院查PCT升高，考虑尿路感染包括尿源性血流感染可能。外院抗感染效果不佳，需考虑复杂尿路感染甚至肾周脓肿等可能，可完善血培养、尿培养、尿常规、腹盆影像学或CTU明确泌尿系感染。
虫媒感染：主要有恙虫、蜱虫叮咬引起的感染，病原体包括立克次体、螺旋体、无形体、病毒、原虫等。对恙虫病认知较早，由恙虫病东方体引起，可表现为发热、皮疹、局部焦痂、淋巴结肿大、外周血异型淋巴细胞、肝损等。蜱虫叮咬引发的感染，疾病谱可能更广，包括近年来新认识的人粒细胞无形体病、新型布尼亚病毒病。患者夏季发病，起病前有动物园游玩史，可疑虫咬伤，入院检查提示高热伴肝损、D-D明显升高，常规抗感染效果不佳，虽无典型皮疹焦痂，仍需考虑虫媒感染引起的发热。可进行立克次体等相关病原体检测。
其他感染：患者老年女性，病程较长，发热1月余，伴随症状不突出，常规抗感染效果不佳，需考虑定位不明显的感染性发热比如伤寒、肺外结核等；另外患者来自于内蒙古，长期发热需考虑布鲁菌病感染等可能，入院后可完善血培养、布氏杆菌抗体等检查进一步除外。
2、非感染性疾病：
血液系统疾病或实体肿瘤：长时间发热，伴随症状不突出，多种抗感染效果不佳，需考虑肿瘤性病变尤其是血液系统肿瘤如淋巴瘤可能，可进行骨穿甚至PET-CT等检查。
结缔组织疾病：患者老年女性，发热1月余，抗感染效果不佳，需考虑结缔组织疾病可能，但患者无关节痛、口腔溃疡等，外院自身抗体均正常，考虑目前依据不足。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
7-16 外送立克次体抗体；查布氏杆菌抗体及核酸；当晚高热40.3℃，抽血培养。
7-17 考虑虫媒感染可能，予米诺环素100mg q12h po（首剂200mg st）抗感染；考虑外院尿培养为产ESBL大肠杆菌、PCT升高，不除外尿源性脓毒症，进行尿常规+尿培养的同时，并加用亚胺培南西司他丁1g q12h抗感染；
7-17 因D-Dimer明显升高，下肢少许水肿，PaO2 58mmHg，予低分子肝素抗凝；进行血栓证据检查：（1）肺动脉CTA：两肺动脉未见明确栓塞征象。两肺散在少许炎症，纵膈淋巴结增大，两侧少许胸腔积液；（2）下肢静脉超声：血流通畅；
7-18 体温降至正常，一般情况较入院时好转。心超：未见明确赘生物；腹盆增强CT：轻度脂肪肝，左侧肾上腺轻度增生；右下腹肠系膜稍大淋巴结。复查血气分析：PaO2 78mmHg。
7-19 复查血炎症标志物CRP、ESR、白细胞较前明显下降，但PCT上升至0.81ng/L，铁蛋白仍>2000ng/L，尿常规WBC-，肝功能略好转，D-二聚体明显下降，血气分析：PaO2 95mmHg。
7-21 血培养（双侧5瓶）、尿培养回报均阴性。
7-23 复查血炎症标志物CRP、ESR、WBC、PCT均降至正常，考虑尿源性感染证据不足，发热、炎症指标、足背部水肿均好转，予以停用美罗培南。
7-24 外送立克次体抗体回报：恙虫病东方体抗体IgM阳性，IgG阴性，斑疹伤寒立克次体抗体、斑点热立克次体抗体、伯氏立克次体抗体、五日热立克次体抗体均阴性。
7-24 教授查房再次追问病史，诉发病前动物园游玩时间2小时左右，有左侧内踝虫子（可能为蚊子，但没有看到）叮咬史，当时有瘙痒伴风团样皮疹，局部高出皮面，次日即好转，病程中出现间歇性下肢、手臂肿胀，否认蜱虫或其他明显的虫体叮咬及皮疹，否认皮肤结痂等。
7-25 体温平、炎症标志物基本正常，血气分析、凝血功能好转，停抗感染治疗，予出院。
体温变化
治疗后反应
最后诊断：
恙虫病
诊断依据：
老年女性，夏季户外游玩后出现高热、寒战、乏力伴肝损，白细胞、CRP、PCT、铁蛋白明显升高，凝血功能异常，多种抗感染药物治疗效果不佳，米诺环素效果明显，用药第二天起体温迅速转平，炎症标志物一周后下降基本正常，结合恙虫病东方体抗体IgM阳性，故本例恙虫病诊断可以明确。此例患者多次胸部CT提示双肺多发斑片影，伴明显低氧血症（PaO2 58mmHg），肺动脉CTA未见明确栓塞，米诺环素治疗后氧分压短期内快速上升，考虑本次肺炎可能是恙虫病肺部受累的表现。外院尿常规白细胞轻度升高，入院后复查尿常规和尿培养均阴性，腹盆增强CT未见肾周渗出或脓肿灶等，结合使用米诺环素后体温迅速转平，考虑尿源性脓毒症依据不足。
六、经验与体会
恙虫病（tsutsugamushi disease）又名丛林斑疹伤寒（scrub typhus），是由恙虫病东方体引起的自然疫源性疾病，鼠类为主要传染源，经恙螨幼虫叮咬传播，人与人之间不传染，田间劳作、野外作业等者容易被虫咬后出现感染。特征性临床表现为寒战高热、皮肤焦痂或溃疡，重者可出现多脏器功能不全，包括黄疸、急性肾功能不全、肺炎、ARDS、心内膜炎、脑膜脑炎、心包炎、DIC、脓毒症休克等。
恙虫病的流行受啮齿类和恙螨孳生繁殖影响，有明显的季节性和地区性，一般自5月份开始出现，而以6-9月份为高峰，但也有呈全年型，甚至冬季型者。近年来国内恙虫病的疫区在不断扩大，波及范围较广，发病率呈上升趋势。既往最常用于立克次体病诊断的方法外斐试验，阳性率和敏感性均低，临床诊断率低。目前IFA、ELISA法检测特异性IgM或IgG，敏感性及特异性均高，特异性IgM可用于早期诊断，在欧美已代替外斐试验成为主要的实验室诊断方法。本例患者最终通过外送恙虫病东方体抗体IgG/IgM明确诊断。
恙虫病主要的病理生理改变是血管炎，病原体先在在局部淋巴组织或小血管内皮细胞中生长繁殖，并产生初次东方体血症，继而经淋巴系统进入血液循环在全身脏器小血管内皮细胞内建立新的感染灶，大量增殖后导致继发性东方体血症及各种临床症状；并引起细胞肿胀破裂，血管腔内有不同程度的阻塞和血栓形成，可导致各脏器的炎性病变，最常见于皮肤、肌肉、心脏、肺和脑。
恙虫病是发热待查患者的一种重要原因，当缺乏典型的焦痂时，常容易漏诊误诊，应引起足够重视，对于发热原因不明者，若有野外接触史，需警惕立克次体病包括恙虫病（其病原“恙虫病东方体”，原名“恙虫病立克次体”）的可能性。该病例发热原因不明入院，虽无明确皮疹和焦痂，但发热与动物园游玩史相关，同时合并肺炎、凝血功能异常、低氧血症、PCT、CRP、WBC、铁蛋白明显升高，故入院后首先考虑虫媒感染，入院后即予以米诺环素治疗，使疾病得到快速有效控制。立克次体抗体IgM阳性，最终恙虫病得以确诊。该病通过早期四环素类治疗是可治愈的，若未及时治疗可因多脏器功能不全而死亡，多西环素在国内某些报告中的疗效显着，可使发热和其他症状及早消退，病程明显缩短，病死率大幅度下降，目前推荐首选多西环素每日200mg，连续服用7日。中山医院感染病科，已收治此类患者5例，使用米诺环素治疗同样疗效显着。文献中，体外药敏试验证实氟喹诺酮类、利福平以及新大环内脂类对立克次体有效，但尚缺乏充分的临床验证。这也可解释该患者期初喹诺酮类治疗后体温高峰曾有下降，但仍未完全控制。
恙虫病的预防首先是降低环境中鼠类和恙螨密度，做好个人防护是预防恙虫病的有效措施。由于恙螨主要栖息在草丛或灌木中，应避免在此类环境中坐卧休息或晾晒衣被，如果确实需要进入此类环境，应该扎紧袖口、裤管口、衬衣扎入裤腰内，减少恙螨的附着或叮咬。对于有恙螨叮咬或者野外活动者，一旦出现疑似症状或体征，要尽快到正规医疗机构就诊，并告诉医生野外活动史等。提醒大家野外游玩当心虫出没！如有发热、皮疹焦痂等及时就诊，及时诊断治疗，降低病死率。
原始出处：
[1]Guang Xu ， et al. A review of the globalepidemiology of scrub typhus.PLoS Negl Trop Dis. 2017 Nov； 11(11)： e0006062.
[2]Jeanne Salje . Orientia tsutsugamushi： Aneglected but fascinating obligate intracellular bacterial pathogen. PLoSPathog. 2017 Dec； 13(12)： e1006657.
[3]John Antony. Scrub typhus： risks， diagnostic issues， and management challenges. Res Rep Trop Med. 2017； 8：73–83.
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