从病例出发，探讨食管克罗恩病内镜诊治重要的是什么？
2019-10-17 不详 消化界
患者，女性，31岁，2岁检查血性腹泻时被诊断为克罗恩病，因为反复性吞咽困难就诊。患者克罗恩病进展导致其在10岁时接受了全结肠切除术及末端回肠造口术，之后一直未接受治疗。直到24岁时，由于患者邻近造口术的末端回肠部位出现了明显的造口周瘘管才开始治疗。使用硫唑嘌呤和英夫利西单抗诱导治疗后瘘管闭合。由于个人原因，患者在开始服药12个月后停用了这两种药物。
病史
患者，女性，31岁，2岁检查血性腹泻时被诊断为克罗恩病，因为反复性吞咽困难就诊。患者克罗恩病进展导致其在10岁时接受了全结肠切除术及末端回肠造口术，之后一直未接受治疗。直到24岁时，由于患者邻近造口术的末端回肠部位出现了明显的造口周瘘管才开始治疗。使用硫唑嘌呤和英夫利西单抗诱导治疗后瘘管闭合。由于个人原因，患者在开始服药12个月后停用了这两种药物。
患者病情缓解维持了将近1年。26岁时，口周瘘管复发，使用阿达木单抗和硫唑嘌呤治疗。同时，患者报告称进食坚硬食物时有吞咽困难，体重减轻，无法吞服药丸，因此停用硫唑嘌呤。内镜检查提示弥漫性食管红斑，食管中/上段有几处渗出区。组织学显示基底细胞增生、黏膜内斑片状急性炎症，嗜酸性粒细胞分布不均，无肉芽肿。尽管组织学结果提示为反流性食管炎，但临床认为其症状更像是食管克罗恩病。患者使用法莫替丁治疗后，其反流症状得以改善。而使用阿达木单抗和英夫利西单抗治疗后，口周瘘管也得以改善。
之后2年时间，患者状况良好。但在29岁时，出现反复吞咽困难并伴有胸闷。上消化道内镜检查显示，食管中上段有轻度脆性、无狭窄或环状溃疡（图1a）。组织学显示弥漫性食管炎伴有深度淋巴浆细胞浸润，可能提示克罗恩病（图1b）。继续使用英夫利西单抗治疗。
图1 A内镜检查显示在食管中上段有轻度脆性；B组织学检查显示深度淋巴浆细胞浸润和糜烂
九个月后，患者报告称吞咽困难复发。实验室检查显示英夫利西单抗达到治疗性药物浓度（11μg/ml），无抗药抗体出现。上消化道内镜检查显示，整个食管出现不规则的脆性黏膜，在食管中部有局灶性狭窄，胃镜通过受阻。连续使用8mm、9mm和10mm的球囊扩张器，成功扩张狭窄部位。尽管吞咽困难持续存在，但泼尼松治疗后症状逐渐改善。1周后行食管造影，未发现狭窄迹象。2周后再行上消化道内镜检查显示有所改善，但食管中段依然呈现轻度脆性、持续变窄和结节状黏膜。对狭窄部位进行连续扩张（图2a）。将泼尼松转为布地奈德。3个月后再行上消化道内镜检查，证明狭窄消失（图2b）。因为狭窄和疾病活动度消失，停止使用布地奈德。
图2 食管克罗恩病狭窄的内镜演变
诊治过程
患者在31岁时接受临床治疗。停用布地奈德之后，尽管依然在接受英夫利西单抗治疗，但吞咽困难在随后3个月中缓慢复发。上消化道内镜检查显示距门齿16~20 cm的食管腔变窄，需使用超薄内镜绕过狭窄部位（图2c）。实验室检查显示英夫利西单抗达到治疗性药物浓度（20 μg/ ml），无抗药抗体出现。与之前不同的是，使用泼尼松或布地奈德并不能改善症状。生物治疗从英夫利西单抗转为优特克单抗，继续使用泼尼松，同时在内镜下密切监测病情。
1个月后，患者接受上消化道内镜检查，结果提示脆性改善，但是食管狭窄依然存在，内镜仍无法通过。使用连续的21~30 F Savary扩张器导丝对狭窄区域进行扩张。随着食管扩张治疗，吞咽困难得到改善。症状得以改善后，泼尼松用量逐渐减少。3周后的内镜检查显示狭窄依然存在，但无活动性炎症，且额外使用21至33F导丝进行连续的Savary食管扩张。4周后的内镜检查显示食管轻微狭窄，食管虽有疤痕但狭窄改善，标准内镜可轻松通过，且无需进一步扩张（图2d）。先前狭窄部位的阻塞和炎症已改善。目前，患者在进食时会出现轻度的间歇性吞咽困难，但体重在不断增加。患者每4周服用一次优特克单抗，同时计划进行一系列上消化道内镜检查监测疾病。
讨论
这个病例说明了在诊断和治疗复发和缓解型食管克罗恩病（IBD的一种罕见亚型）方面所面临的挑战。这种情况下，对于另一种罕见IBD亚型，即极早发型IBD（发生在6岁之前的IBD）需要更加注意。对于临床医生来说，食管克罗恩病面临3个挑战：必须诊断没有严格标准的罕见疾病，必须根据极少的数据或研究做出紧急决策，并决定是否使用从其他常见疾病中获得的经验或数据去治疗当前的相关罕见病。
食管克罗恩病是一种罕见、严重的疾病，成人克罗恩病的患病率在0.3%~10%之间。其与GERD重叠的症状包括胸痛、吞咽困难、吞咽疼痛、上腹痛或胃灼热。从诊断克罗恩病到内镜检查发现食管克罗恩病的平均时间约为3年。
对于食管克罗恩病，如果缺乏诊断标准或经典的内镜检查结果，内镜医生必须要高度怀疑才能做出正确的诊断。其通常发生在那些过去或现在有管腔疾病的患者中，而不是孤立的发现。几乎半数的病例发生在食管中段，近四分之一发生在食管远端，四分之一为侵犯全食管。
在我们的病例中，大多数患者最初表现为食管的非特异性炎性病变，例如典型的浅表溃疡（58%）、红斑或糜烂（50%），较少见的深层溃疡（17%）和假性息肉（4%）。医生不应该依靠肉芽肿来进行诊断，因为肉芽肿的发病率不到25%。Wang等提出疾病的三个阶段，第一阶段包括炎性病变或溃疡。该阶段疾病有时是无症状的，且与GERD相似，因此需要高度怀疑。第二阶段包括食管狭窄、内部瘘管或黏膜桥形成。第三阶段包括进行性吞咽困难和吞咽疼痛等症状，如果足够严重，即使没有活动性疾病，也会出现呕吐和体重减轻。
食管持续的炎症反应可造成多达20%患者发生食管狭窄，其与反酸诱导的狭窄或恶性狭窄相似。如果炎症或狭窄位于胃食管连接处或食管远端以外的区域，应引起医生的高度怀疑，其更倾向于是酸相关的狭窄。尽管有关连续内镜扩张术成功治疗食管克罗恩病的数据非常有限，但是如果出现狭窄，扩张术通常是必要的，可改善吞咽困难和避免手术。在手术扩张过程中，发生穿孔的概率为0.1%~0.4%。幸运的是，很少有患者需要手术治疗，但如果是药物治疗失败或反复扩张引起的瘘管或狭窄，则需要手术。
欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）根据现有数据和经验，建议对轻度食管克罗恩病使用质子泵抑制剂治疗，同时建议对于较严重的食管克罗恩病，应降低开始全身应用糖皮质激素或抗TNF治疗的门槛。对于有狭窄的患者，宜进行扩张或手术。关于生物制剂和小分子制剂，已有系列病例报道了使用英夫利西单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、维多珠单抗、优特克单抗和托法替布治疗难治性食管克罗恩病的有效性。
尽管ECCO指南未对药物和内镜治疗的适当随访发表建议，但我们建议应对以下几种情况重复行上消化道内镜检查，以便采取恰当的方式治疗：首先，应区分反酸和食管克罗恩病，质子泵抑制剂可治愈反酸，但不能治疗食管克罗恩病；其次，对确诊的食管克罗恩病患者，要确保药物治疗后病变的愈合，如果这些病变持续存在，会进展为狭窄甚至瘘管。最后，对确诊的食管克罗恩病患者，要确保管腔持续通畅、充分扩张，并尽可能减少潜在狭窄的发病率。
主要观点
1. 食管克罗恩病是IBD的罕见亚型，但胃肠病学家对其并不陌生，并且在职业生涯中势必会遇到；
2. 孤立的食管克罗恩病并不常见，通常在肠道其他部位发生活动性或静息性克罗恩病的情况下才考虑；
3. 症状较轻时，食管克罗恩病的症状和内镜检查结果与反酸相似，从而给诊断带来挑战；
4. 如果怀疑是食管克罗恩病，应考虑重复上消化道内镜检查，以确保食管病变的愈合；
5. 尽管质子泵抑制剂可治疗轻度症状或怀疑有反流的症状，但考虑到食管克罗恩病的发病率，对于更多的严重病例，应考虑使用糖皮质激素或生物制剂；
6. 多达20%的食管克罗恩病患者会发生狭窄，因此，对于有狭窄症状的患者，可能需要连续行内镜下食管扩张；
7. 食管克罗恩病药物和内镜治疗的数据很少，需要临床医生根据很少的数据或试验做出决策，并将那些用于更常见疾病（肠道克罗恩病和食管狭窄）的经验或数据用于罕见疾病的治疗。
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