姚书忠教授：PARP抑制剂一线维持治疗生物标志物从BRCA+到HRD+，HRD Score检测助力卵巢癌获益人群筛查

随着PARP抑制剂研究的进展，卵巢癌的靶向治疗之路不断扩展。特别是在FDA批准的一线维持治疗中，从奥拉帕利用于BRCA突变人群，到奥拉帕利+贝伐珠单抗用于HRD阳性人群，实现了PARP抑制剂一线维持治疗获益人群从BRCA+到HRD+人群的突破。尼拉帕利一线维持治疗虽然获批全人群，但依然是BRCA+和HRD+人群获益程度更好。PARP抑制剂相关的临床研究进展也推动着国内外指南的更新和制定，如美国的《NCCN卵巢癌临床实践指南》和中华医学会妇科肿瘤分会的《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》，均对卵巢癌一线维持治疗进行了新的推荐。在一线维持治疗的推荐中都强调了HRD检测的价值。

2020版《NCCN卵巢癌临床实践指南》一线维持治疗更新，推荐BRCA野生型患者参考HRD状态指导用药

初治卵巢癌的首选治疗是手术，或新辅助化疗后再接受手术，在取得满意的肿瘤细胞减灭术后，再给患者进行术后化疗。卵巢癌患者对化疗一般比较敏感，化疗以后可以取得完全缓解或部分缓解，即CR或PR。以往，在这种情况下，我们就不再对患者进行干预，而是在复发后再次治疗，但是不断复发之后的治疗会越来越困难。近几年，随着人们对卵巢癌治疗研究的不断深入，发现从初始治疗后的CR或PR到再次出现症状复发，这个期间使用一些药物来干预，可以延长患者的无进展生存期（PFS）。

SOLO1研究中，BRCA突变患者接受奥拉帕利一线维持治疗，对比安慰剂可以明显延缓复发时间；

PRIMA研究中，尼拉帕利一线维持治疗则延长了全人群患者的PFS，但BRCA+和HRD+人群获益更显着。

2019年ESMO大会发表的PAOLA-1研究显示，将奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于一线维持治疗中可使BRCA+和HRD+人群显着PFS获益。

基于以上研究的数据，2020年《NCCN卵巢癌临床实践指南》在一线维持治疗部分做了比较大的更新，根据BRCA突变状态和一线治疗中贝伐珠单抗的使用情况来推荐PARP抑制剂的使用，PARP抑制剂已经成为一线维持治疗的标准治疗方案。具体如下：

初始治疗未接受贝伐珠单抗：BRCA1/2野生型或未知者，推荐尼拉帕利（2A类）维持治疗；胚系或体细胞BRCA1/2突变者，推荐奥拉帕利（1类）或尼拉帕利（1类）维持治疗。

初始治疗接受含贝伐珠单抗治疗：BRCA1/2野生型或未知者，推荐贝伐珠单抗+奥拉帕利（2A类）或贝伐珠单抗（2A类）维持治疗；胚系或体细胞BRCA突变患者，推荐贝伐珠单抗+奥拉帕利（1类）或奥拉帕利（2A类）或尼拉帕利（2A类）维持治疗。

值得注意的是，NCCN指南中维持治疗的适用人群为Ⅱ~Ⅳ期患者，Ⅰ期患者不推荐，Ⅱ期证据有限。且只适用于初始治疗后取得CR或PR的患者。在新版NCCN指南中，虽然以BRCA突变状态来推荐一线维持治疗用药，但在脚注中也明确指出：“对于非BRCA突变患者，HRD状态可能会为PARP抑制剂治疗的获益幅度提供参考信息。”

与NCCN指南不同，国内指南将HRD状态纳入卵巢癌一线维持治疗选择的分层因素

中华医学会妇科肿瘤分会制定的《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》亦对PARP抑制剂用于一线维持治疗进行了推荐。与NCCN指南基于初始治疗中有无使用贝伐珠单抗和BRCA突变状态进行一线维持治疗推荐不同，中华医学会的指南除了考虑BRCA突变状态和一线贝伐珠单抗的使用情况外，还将HRD状态作为进一步的分层因素。与NCCN指南相比，在药物推荐上基本相同，但推荐级别略有不同。

初始化疗中未使用过贝伐珠单抗

BRCA野生型/HRD阳性：

基于PRMA研究中BRCA野生型/HRD阳性亚组中尼拉帕利vs安慰剂PFS HR为0.5的数据，国内指南将尼拉帕利作为1类推荐。NCCN指南中尼拉帕利在BRCA野生型患者中的推荐是2A类。

基于PAOLA-1研究的数据，国内指南增加奥拉帕利（2B类）推荐，而NCCN指南未做相关推荐。

初始化疗中使用过贝伐珠单抗

BRCA野生型/HRD阳性：

基于PAOLA-1研究中BRCA野生型/HRD阳性亚组中奥拉帕利+贝伐珠单抗vs贝伐珠单抗PFS HR为0.43的数据，国内指南将奥拉帕利+贝伐珠单抗作为1类推荐。NCCN指南中奥拉帕利+贝伐珠单抗在BRCA野生型患者中的推荐是2A类。

PRIMA研究并未将初始治疗是否使用过贝伐珠单抗作为入组的分层因素，鉴于尼拉帕利在BRCA野生型和HRD阳性患者的获益情况，对于BRCA野生型/HRD阳性者，国内指南将尼拉帕利作为2A类推荐。

BRCA野生型/HRD阴性者：

国内指南未推荐奥拉帕利+贝伐珠单抗。由于NCCN指南未进行HRD的分层，因此对BRCA野生型统一推荐奥拉帕利+贝伐珠单抗（2A类）。BRCA野生型/HRD阴性者，国内指南将尼拉帕利作为2B类推荐，NCCN指南未做相关推荐。

HRD检测使PARP抑制剂一线维持治疗推荐更精准、获益人群更广

卵巢癌的一线维持治疗选择如果基于BRCA基因突变状态，那么没有BRCA突变的患者靶向治疗选择相当有限。因为卵巢癌诊断时仅25%有BRCA突变，其中15%为胚系BRCA突变。而卵巢癌总人群中HRD阳性的比例高达50%，包括BRCA突变、BRCA1和RAD51启动子甲基化、BRIP1及其他突变，换言之，HRD阳性患者中，有一半是BRCA野生型患者。

根据PRIMA研究和PAOLA-1研究的结果，除了BRCA突变患者，BRCA野生但HRD阳性的患者从PARP抑制剂中的获益幅度也很大。FDA批准之前获批的一线维持治疗方案是奥拉帕利是用于BRCA突变的患者；上个月又相继获批了尼拉帕利可用于全人群患者，奥拉帕利+贝伐珠单抗用于HRD阳性患者。

HRD状态在FDA一线维持治疗上的获批和国内外指南的推荐，对于卵巢癌的一线维持治疗极具现实意义。一方面，HRD检测进一步拓宽了PARP抑制剂的获益人群；另一方面，HRD与BRCA突变状态结合，可以更有针对性地进行一线维持治疗的推荐，比如：

BRCA野生型/HRD阳性的患者，奥拉帕利+贝伐珠单抗或奥拉帕利或尼拉帕利都可作为推荐。

BRCA野生型/HRD阴性的患者，则只能推荐尼拉帕利，而不能选择奥拉帕利。

因此，HRD检测很必要，对我们选择不同类型的药物，有指导价值。

发展基于中国人群的HRD score模型，为中国患者提供更适合的PARP抑制剂获益人群筛选检测

一个药物的成功研发及上市，离不开生物标志物的开发。关于HRD检测，目前国外已经获批的代表性产品为myChoice，myChoice参与了著名的NOVA试验，启动了在卵巢癌中的第一次大规模临床验证，探索了HRD score在铂敏感复发患者使用PARP抑制剂进行维持治疗中的意义。虽然最终获批的是铂敏感人群，但HRD score确实能区分不同人群的获益程度，即BRCA突变获益最高，HRD阳性次之，HRD阴性获益最小。后来myChoice经历了QUADRA研究、PAOLA-1及PRIMA研究，得到了很好的临床验证。

对于中国患者而言，如果国内企业能够开发出类似产品，具有非常重要的临床实际意义，一方面可以方便使用，另一方面还有价格优势，进而使得更多患者得到检测。值得注意的是，通过基因组不稳定性打分的HRD score是基于基因组范围内的单核苷酸多态性（SNP）位点分型来输出三大标志物的分值的，而SNP的分布是有人种差异性的，国内迫切需要发展中国人自己的HRD Score模型。

在国内，普瑞基准科技HRD检测产品开发做到了以下两点：

基于中国人群遗传背景开发，能够很好地覆盖中国人群高多态性位点SNP

全面检测LOH、TAI及LST基因组瘢痕标志物，更好地分层中国人群HRD状态。

同时，普瑞基准科技与临床专家联合发起的一项国产PARP抑制剂的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究，旨在探索PARP抑制剂或联合用药对比安慰剂用于晚期卵巢癌一线含铂化疗后维持治疗的情况。该临床试验采用了普瑞基准科技的HRD score检测，用于研究HRD状态对于PARP抑制剂疗效的影响。

国内的HRD检测产品基于中国人群背景开发，普瑞基准科技开发的HRD 模型算法中，还有TCGA核心团队的参与，对生信算法输出的打分更准确。我们期望通过这一临床试验的应用，给国内HRD检测更多的验证数据，为中国患者提供更适合的PARP抑制剂获益人群筛选检测。