精酸镁 B 通过抑制内皮间质转化及其潜在靶点改善低压缺氧诱导的肺动脉高压

青藏高原平均海拔>4000米，是世界上面积最大、海拔最高的高原。目前，青藏高原常住人口超过一千万。肺动脉高压 (PAH) 可由低压缺氧引起的，在高海拔地区的发生率高达 15%。PAH 的特点是肺血管收缩和肺小动脉血管重构，以及肺血管阻力增加，PAH 是导致高原反应死亡的主要原因。目前，PAH 尚无治愈方法，PAH 的治疗主要是缓解症状。大多数 PAH 患者的疾病进展是不可避免的，死亡率仍然高得令人无法接受。PAH 患者的长期预后仍然很差，并且仍在探索与 PAH 发展或进展有关的病理生理学理论和候选细胞和分子信号通路/靶点。因此，开发新的药物和治疗方法以改善PAH相关疾病的治疗是重要且必要的。

丹参（唇形科）主产于青藏高原。 我们之前的研究表明，普氏酵母菌可以通过抑制 RhoA/ROCK 信号通路和促炎细胞因子来修复慢性缺氧条件下的组织损伤。

Magnesium lithospermate B (MLB) 是普氏酵母水提取物的主要成分，可用于治疗心绞痛和心血管损伤，提高抗炎、抗氧化和抗细胞凋亡的能力。 已有报道称，MLB 可以抑制 H2O2 诱导的心肌细胞凋亡，并通过激活平滑肌细胞中的 BKCa 通道和增加内皮释放 NO 来扩张动脉，但它也可以收缩用 KCl 预收缩的动脉。 但是，MLB的目标仍然不明朗。

本研究的主要目的是探讨MLB对低压缺氧诱导PAH大鼠模型的影响，并筛选潜在靶点。 这些发现为扩大 MLB 的预防和治疗益处提供了实验基础。

研究设计：
动物随机分为5组（每组n = 10）：（I）常氧组； (II)缺氧组(大鼠在低压氧舱饲养，模拟海拔5000m)； (III)缺氧加低剂量MLB组(Low-MLB)(大鼠每天给予MLB 5mg/kg体重的剂量)； （四）缺氧加高剂量MLB组（High-MLB）（大鼠每天给药MLB剂量为15mg/kg体重）； (V)缺氧加西地那非组(大鼠每天给予西地那非1.7mg/kg体重)。 II-V组大鼠置于青海大学高原医学研究中心低压氧舱内，模拟海拔5000米。 实验开始前，适应性喂养为期一周。 实验持续了30天。

研究结果：

MLB 可减轻平均肺动脉压 (mPAP) 和右心室肥厚指数 (RVHI)。

同时，MLB 显着减少肺血管重构。

此外，MLB 抑制低压缺氧诱导的 α-平滑肌肌动蛋白 (α-SMA) 表达、细胞凋亡以及 α-SMA 和血管性血友病因子 (vWF) 在肺中的共表达，表明 MLB 可以抑制低压缺氧诱导的内皮细胞-间质转化（EndMT）。

此外，用MLB处理后，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、核因子-κB（NF-κB）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、增殖细胞核抗原（PCNA）的表达、细胞周期蛋白依赖性激酶 4 (CDK4)、CyclinD1、RhoA、rho 相关蛋白激酶 1 (ROCK1) 和 ROCK2 减少。此外，CHK1、PIM1、STK6、LKHA4、PDE5A、BRAF1、PLK1、AKT1、PAK6、PAK7 和 ELNE 可能是 MLB 的潜在目标。

在本研究中，评估了 MLB 对大鼠模型中低压缺氧诱导的 PAH 的影响、潜在机制和筛选潜在靶点。结果表明，MLB改善肺血流动力学功能和右心室重构，抑制病理改变和肺小动脉肌病，抑制细胞凋亡，并伴有抑制HIF-1α、NF-κB、MCP-1、PCNA、CDK4的表达和 CyclinD1 mRNA 和 RhoA/ROCK 信号在低压缺氧诱导的 PAH 大鼠中。CHK1、PIM1、STK6、LKHA4、PDE5A、BRAF1、PLK1、AKT1、PAK6、PAK7和ELNE的蛋白可能是MLB的靶点。MLB 通过抑制大鼠 EndMT 来改善低压缺氧诱导的 PAH，并且在预防和治疗 PAH 方面具有潜在价值。

文献出处：

Wang Y, Duo D, Yan Y, He R, Wu X. Magnesium lithospermate B ameliorates hypobaric hypoxia-induced pulmonary arterial hypertension by inhibiting endothelial-to-mesenchymal transition and its potential targets. Biomed Pharmacother. 2020 Oct;130:110560. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110560. Epub 2020 Aug 12. PMID: 34321157.