JAMA：临床外显子测序在基因检测罕见病中的作用
2014-11-14 MedSci译 MedSci原创
国际罕见病日图 外显子测序技术是指利用目标序列捕获技术将基因组的全部外显子区域DNA捕获后进行高通量测序的技术。外显子区域包含人体蛋白质的编码信息，涵盖了大部分与个体表型相关的功能变异。与全基因组测序相比，外显子组测序仅针对人类基因组序列的1%。在相同成本下，外显子测序技术可对更多个体的蛋白编码信息进行研究，且覆盖度更深，数据准确性更高，更加简便、经济、高效，可用于寻找单基因病、复杂
国际罕见病日图
外显子测序技术是指利用目标序列捕获技术将基因组的全部外显子区域DNA捕获后进行高通量测序的技术。外显子区域包含人体蛋白质的编码信息，涵盖了大部分与个体表型相关的功能变异。与全基因组测序相比，外显子组测序仅针对人类基因组序列的1%。在相同成本下，外显子测序技术可对更多个体的蛋白编码信息进行研究，且覆盖度更深，数据准确性更高，更加简便、经济、高效，可用于寻找单基因病、复杂疾病及癌症等的致病基因和易感基因的研究。因此，临床外显子测序（CES）正迅速成为一种常见的对个体罕见遗传性疾病进行分子诊断测试的方式。
本研究的目的，在于报道CES推荐的初步临床适应症，以及其在不同适应症和不同测试类型中的分子诊断率。
在本研究中，对814例未确诊的疑似患有遗传性疾病的受试者进行临床外显子测序。该群受试者是在2012年1月至2014年8月在洛杉矶的加利福尼亚大学临床研究中心进行检测。研究中的外显子组测序为trio-CES（即父母和他们所影响的儿童同时进行测序），能够有效地检测新合成的及复合杂合变异；当父母样品不可用时，则行proband-CES（只有受影响的个体进行测序）。
研究人员希望通过该研究，明确对于CES要求的临床适应症、CES整体和表型亚群的分子诊断率，以及trio-CES与proband-CES之间分子诊断率的差异。
在入组的814例中，整体的分子诊断率为26%（占总数814例中的213例，95%置信区间为23%~29%）。Trio-CES的分子诊断率为31%（410例中的127例，95%置信区间为27%~36%），而proband-CES的分子诊断率则为22%（338例中的74例，95%置信区间为18%~27%）先证者CES。在儿童发育迟缓的案例中（＜5岁，n = 138），trio-CES的分子诊断率为41%（109例中的45例，95%置信区间为32%~51%），而proband-CES的分子诊断率为9%（23例中的2例，95%置信区间未1%~28%）。对新合成和复合杂合变异体的鉴定，显著提高了trio-CES的分子诊断率（P值为0.002,比值比为7.4，95%置信区间为1.6~33.1）。
在本研究中，对于这些未被诊断、怀疑遗传性疾病的患者，trio-CES的分子诊断率较proband-CES或传统的的分子诊断方法均具有明显的优势。在日后的工作中，非常有必要对本研究的这些发现所产生的临床及经济成果的影响进一步深入研究。
原始出处：
Lee H, Deignan JL, Dorrani N, Strom SP, Kantarci S, Quintero-Rivera F, Das K, Toy T, Harry B, Yourshaw M, Fox M, Fogel BL, Martinez-Agosto JA, Wong DA, Chang VY, Shieh PB, Palmer CG, Dipple KM, Grody WW, Vilain E, Nelson SF: Clinical exome sequencing for genetic identification of rare Mendelian disorders. JAMA 2014, 312:1880-1887.
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