一文读懂：近期关节炎相关学术成果
2017-02-20 MedSci MedSci原创
关节炎泛指发生在人体关节及其周围组织的炎性疾病，可分为数十种。我国的关节炎患者有1亿以上，且人数在不断增加。近日，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）已发布最终指南，支持将Cosentyx用于英国国家卫生服务系统（NHS），作为一种单药疗法或联合甲氨蝶呤（MTX），用于既往接受肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂治疗但在治疗12周后病情停止缓解、以及不适合接受TNF-α抑制剂治疗的活动性银屑
关节炎泛指发生在人体关节及其周围组织的炎性疾病，可分为数十种。我国的关节炎患者有1亿以上，且人数在不断增加。
近日，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）已发布最终指南，支持将Cosentyx用于英国国家卫生服务系统（NHS），作为一种单药疗法或联合甲氨蝶呤（MTX），用于既往接受肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂治疗但在治疗12周后病情停止缓解、以及不适合接受TNF-α抑制剂治疗的活动性银屑病关节炎（PsA）患者。
Cosentyx是全球首个白细胞介素17（IL-17）单克隆抗体药物，于2015年1月同时获得美国和欧盟批准，用于中度至重度斑块型银屑病（plaque psoriasis）成人患者的治疗。此次批准，标志着银屑病临床治疗的重大里程碑，将为广大银屑病群体提供一个重要的一线生物治疗选择。（喜讯！诺华重磅抗炎药Cosentyx获英国NICE批准治疗银屑病关节炎（PsA））
除了这一喜讯，本文小编整理了近期关节炎相关学术成果，与大家一些学习进步。
【1】J Rheumatol：银屑病关节炎增加糖尿病患病风险？
研究人员在1978年1月-2014年11月对大型PsA专科诊所中的1305例患者数据进行了分析，旨在确定参与人群的糖尿病患病率和年龄标准化患病率（SPR），并与一般人群数据进行对比。此外，为确定糖尿病危险因素和PsA疾病活性之间的相关性，研究人员对压痛关节数、肿胀关节数、指炎计数、银屑病面积与严重性指数、红细胞沉降率进行了测定。
研究人员表示，银屑病关节炎与肥胖及其相关疾病，包括糖尿病密切相关。本次研究发现，与普通人群相比，伴有PsA人群的糖尿病患病风险高出43%。这种相关性在年轻患者中尤为明显。此外，PsA患者的疾病活动性较高则预测糖尿病患病可能性更大。这强调了炎症在合并症（如糖尿病）发展中的潜在作用。
研究局限性主要有以下三个方面：在与一般人群比较中并未校正潜在混杂因素；一般人群的糖尿病诊断依据自我报告而PsA研究人群的糖尿病诊断基于医生诊断、糖尿病药物应用及血糖水平的升高；由于PsA参与者来自专科门诊，患者疾病更严重，因此结果适用性尚不清。
其他研究已经显示，类风湿关节炎患者的糖尿病患病风险增加。但是伴有PsA人群的糖尿病患病风险可能更高。肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常统称为“代谢综合征”。与RA患者相比，伴有PsA的患者出现代谢综合征的风险更高。
PsA特异性免疫机制引起的胰岛素抵抗、局部皮质类固醇制剂、与之相伴的皮肤和关节炎症及健康生活方式的缺乏均可增加PsA人群的糖尿病患病风险。因此，临床医生应增加对PsA人群的糖尿病筛查。
目前，很少有基于证据的信息可用于指导治疗低聚幼年特发性关节炎。近期，一项发表在权威杂志LANCET上的文章研究了口服甲氨蝶呤能否增加关节内皮质类固醇的疗效。
这是一项在意大利十家医院进行的前瞻性、开放性、随机试验。将18岁以下的患病儿童随机分配（1：1）分为单独关节内予以皮质类固醇或与口服甲氨蝶呤组合（15mg / m 2；最大20mg）两组。使用的皮质类固醇是曲安奈德（肩、肘、腕、膝和胫骨关节）或醋酸甲泼尼龙（如距下和跗骨关节）。此项研究没有掩盖患者或研究者治疗分配的信息。研究的主要结果是意向治疗人群中在12个月时所有注射关节中关节炎缓解的患者比例。该试验在欧盟临床试验注册登记，EudraCT号2008-006741-70。
研究结果显示：2009年7月7日至2013年3月31日，共筛选226名参与者，随机分配102名患者进行单独的关节内皮质类固醇治疗；105名患者进行关节内皮质类固醇加甲氨蝶呤治疗。单独使用关节内皮质类固醇治疗组中有33例（32％）患者，关节内皮质类固醇和甲氨蝶呤联合治疗组有39例（37％）患者所有注射关节的关节炎得到缓解（p = 0.48）。接受甲氨蝶呤联合治疗组中有20名（17％）患者出现不良事件，其中有两名患者永久治疗停止（一名由于肝转氨酶增加，一名由于胃肠道不适）。没有患者发生严重不良事件。
此项研究得出结论：联合予以甲氨蝶呤没有增加关节内皮质类固醇治疗的有效性。需要进一步的研究来确定最佳治疗策略。
过去十年间，生物制剂的广泛使用显著改变了类风湿性关节炎的治疗方案，这些产自人体或动物的生物制剂成为了许多病人的基本治疗方案。但与此同时，这些生物制剂包含大量作用机理不同的单克隆抗体，优化治疗方案往往是医生面临的挑战之一。
药企往往推荐比较传统的给药方案：采用同一剂量治疗所有病人。但是一项最新的医学研究综述表明不同病人血液中的生物制剂浓度差别较大，这可能影响治疗疗效。因此现在需要修正这种传统的给药理念：医生应该优化不同病人的给药剂量，以个性化治疗提高治疗效果。
“这些药物广泛使用，因此很有必要研究可能影响血清药物浓度的因素及共变量，这有利于我们优化或预测药物代谢动力学，”作者在这篇发表在《英国临床药理学杂志》的综述中写道。“更重要的是，在临床上使用群体性药代动力学模型有利于我们为病人选择疗效最佳且费用较低的给药剂量。”
近日，神经病学领域权威杂志Neurology上发表了来自丹麦哥本哈根大学妇女儿童健康研究所的Ane Lilleøre Rom博士及其团队的一篇研究文章，旨在评估父母类风湿性关节炎对后代癫痫发作风险的影响。
研究人员进行了一项全国性队列研究，纳入了所有在1977年至2008年之间出生于丹麦的单胎儿作为研究对象（n=1,917,723），通过个人联系到了丹麦全国登记中心。研究人员对这些孩子平均随访了16年，该研究的主要结局指标为儿童早期（16天到4岁）、儿童晚期（5岁到15岁）、青少年/成年（≥15岁）和随访结束（2010年12月31日）前的任何年龄癫痫发生的调整后风险比。
研究人员发现相比于母亲无类风湿性关节炎的儿童，其母亲患有类风湿性关节炎的儿童在儿童早期和晚期发生癫痫的风险显著增加（儿童早期调整后的风险比为1.34[95%置信区间为1.13–1.60]；儿童晚期调整后的风险比为1.26[95%可信区间为1.13–1.41]），然而其母亲患有类风湿性关节炎的儿童在青少年/成年发生癫痫的风险并没有增加（风险比为1.15[95%可信区间为0.92–1.45]）。
同时，研究者还发现父亲患有类风湿性关节炎与后代整体的或在任何年龄的癫痫风险不相关（风险比为0.96 [ 95%可信区间为0.81–1.15]）。相比于母亲在后代出生后才诊断为类风湿性关节炎的儿童，在宫内期间就暴露于母亲类风湿性关节炎发作的儿童在儿童早期发生癫痫的风险增加的更明显（风险比为1.90 [95%可信区间为1.26-2.86） vs. 风险比为1.26 [95%可信区间为1.03-1.52]，P=0.16）。
由此可见，暴露于母亲类风湿性关节炎与儿童发生癫痫的风险增加相关，而暴露于父亲类风湿性关节炎与儿童发生癫痫的风险不存在相关性，这表明在宫内环境的变化可能发挥着重要作用。
中南大学湘雅二医院发布了一项最新研究成果：高胆固醇血症可能导致软骨破坏，从而增加关节炎的发生风险。
该研究由湘雅二医院骨科毛新展教授与澳大利亚昆士兰科技大学肖殷教授等共同开展，目前，两位教授担任共同通讯作者、以这一成果为主要内容的论文已在《美国实验生物学学会联合会杂志》(FASEB J)在线发表，并成为上周阅读量最高的文章。
课题组利用了两种不同的动物模型来模拟人类高胆固醇血症。第一种模型是载脂蛋白E基因敲除（ApoE-/-）高胆固醇血症小鼠模型。另一种是饲以高胆固醇饮食，造成饮食诱导高胆固醇血症的大鼠模型。这两种模型都分为高胆固醇饮食和正常饮食组，除此之外，为了模拟人膝关节受伤，两种模型接受了膝关节炎模拟手术后，无论是小鼠还是大鼠，与正常饮食组相比，高胆固醇饮食组表现出更严重的骨性关节炎。降低胆固醇水平的治疗和线粒体靶向抗氧化剂治疗，骨关节炎的发生显著降低。因此得出结论：高胆固醇血症通过作用于细胞线粒体氧化-应激机制而引起骨性关节炎。
“本研究为骨性关节炎的研究注入新的活力，发现了高胆固醇是骨关节炎的高危因素，为骨性关节炎的预防和治疗提供了新的方向！”FASEB杂志的主编Thoru Pederson说，“在此之前，我们对高胆固醇血症的关注点，不管是家族性还是后天性的高胆固醇血症，都放在心血管及动脉类疾病上。但现在我们有了一个令人振奋的新发现。”
来自CARRé的一项前瞻性队列研究的数据，旨在调查随机抽样的353例长期RA患者的CVD风险因素，荷兰阿姆斯特丹VU大学医学中心的研究人员在3，10和15年的随访期间评估了心脏疾病等相关疾病。他们将这些RA患者的研究结果与一般人群中2，540例患者的Hoom研究中的葡萄糖代谢和CVD风险因素数据进行比较。
研究人员发现，已确定的RA患者心血管疾病的风险是一般人群的两倍以上。他们的研究结果显示，在2，703人中，RA组96例患者- 年的随访期间发生CVD事件，发病率为3.6%。在一般人群中，在25，335人中，298个个体年随访期间具有CV事件，发病率为1.4%。在这298名患者中，41名患有糖尿病。与一般人群相比，RA和糖尿病的CV事件的年龄和性别调整的危险率更高。
在具有RA的人中心脏病发作或中风的风险与具有2型糖尿病的个体相当。研究显示，即使在调整传统心脏病风险因素后，RA患者与一般人群相比风险仍增加高达70％。他们的发现表明，RA中的慢性全身性炎症增加这些患者的心血管疾病的风险。
“RA病人就像糖尿病病人，也需要考虑心血管疾病的风险，”Nurmohamed博士说。“RA患者的心血管风险管理应针对疾病特征以及对比传统心血管的危险因素，但遗憾的是，尽管有大量知识，但后者的执行效果很差。”
通过添加相关生物标志物改善当前的心血管疾病风险也可以帮助风湿病学家更好地了解RA人群中谁最容易发生CV事件，为什么，并确定有效的干预措施。
近日发表在《Science Translational Medicine》的研究发现，导致牙龈感染的细菌同样也会引起类风湿性关节炎，类风湿是一种慢性全身性自身免疫性疾病，已困扰着全球成百上千万的患者。
这项研究进一步证明，类风湿性关节炎与口腔健康有关。美国约翰霍普金斯大学的Felipe Andrade教授说：“这项研究就像是为拼图添上了最后几块，对于类风湿性关节炎的预防和治疗都有重要意义。”
口腔疾病患者和类风湿性关节炎（RA）患者的共同特征其实是一种不同的感染，被称为“伴放线菌（Aggregatibacter actinomycetemcomitans）。这种细菌会刺激某些蛋白的产生，而研究人员怀疑这种蛋白质会引起免疫系统的问题，从而直接导致RA。
研究团队发现了一种在RA患者的关节中和口腔疾病患者的样本中都被观察到的过程。Andrade教授说，这个过程自然地发生在每个人的体内，调节蛋白质功能。但对于RA患者，该过程变得过于活跃，导致化学物质的异常积累。反过来这将会导致针对这些蛋白的抗体产生，从而引发炎症并攻击人体自身组织，也就是RA的征兆。
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疾病不是单独的，与全身系统都相关。
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