保护骨头，光补钙还不够！《自然》子刊：防治骨质疏松，关注5大核心要点

骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病，特征为骨量减少和骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，骨折风险增高。世界范围内，骨质疏松症的发病率居高不下，《原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）》显示，中国骨质疏松症患者人数约为9000万，其中女性约7000万。

骨折是骨质疏松症的严重后果，也是老年患者致残和致死的主要原因之一，遗传和不可改变因素是引起患者骨折的重要决定因素，诸如吸烟、过量饮酒、营养不良、肌肉减少症等潜在可改变因素也可能增加患者骨折风险。

近日，Nature Reviews Endocrinology发表综述，阐述了当前成人骨质疏松症患者药物治疗现状和发展，以及概述了特定人群骨质疏松症管理策略。

截图来源：Nature Reviews Endocrinology

骨质疏松症治疗目标和注意事项

骨质疏松症治疗目标在于通过优化骨质（包括骨密度），以预防或减少患者骨折的发生风险。治疗时需考虑到患者可能存在的其他风险因素，如跌倒。

此外，长期使用抗骨质疏松症药物可能引起潜在不良反应和晚期并发症，对于治疗的持续时间需特别关注，必要时可能需要停药。不同国家的医疗机构批准的药物疗程可能存在差异，通常建议罗莫佐单抗疗程为1年、特立帕肽疗程为2年、双磷酸盐和地舒单抗治疗5年后需重新评估患者状况，而雷诺昔芬则未规定持续治疗时间限制。

值得注意的是，由于女性是骨质疏松症的高危人群，因此多数临床试验均在绝经后女性中开展，而男性、儿童和青少年、各种引起继发性骨质疏松症的情况，仍然需要开展更多研究。

▲根据骨折风险类别对绝经后骨质疏松症女性的临床管理（图片来源：参考文献[1]）

骨质疏松症的药物治疗现状

自20世纪60年代以来，人们一直在探索和研究骨质疏松症的药物治疗方案。骨质疏松症药物按作用机制可分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、双重作用药物、其他机制类药物等。

骨吸收抑制剂

骨吸收抑制剂，顾名思义，通过抑制骨吸收来增加骨量，这类药物包括双磷酸盐、单克隆抗体（地舒单抗，denosumab）、雌激素和选择性雌激素受体调节剂（SERM）。降钙素过去曾用于治疗骨质疏松症，但自2000年以来，关于降钙素的疗效争议不断，因为有研究认为降钙素的使用可能与肝癌的发生有关，因此，当前降钙素适应证仅被欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗恶性肿瘤高钙血症。

• 双磷酸盐：双磷酸盐是目前临床上应用尤为广泛的抗骨质疏松症药物，是焦磷酸盐的稳定类似物，能够特异性结合骨重建活跃部位，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收。常见的双磷酸盐类药物有阿仑磷酸钠、伊班膦酸钠、利塞磷酸钠、唑来膦酸等。

• 地舒单抗：一种皮下给药的κB活化体受体配体（RANKL）抑制剂，属于特异性RANKL的完全人源化单克隆抗体，能够抑制RANKL与其受体RANK结合，影响破骨细胞的形成、功能和存活，从而降低骨吸收、增加骨密度、改善皮质骨和松质骨的强度，降低骨折发生风险。

• 雌激素和选择性雌激素受体调节剂（SERMs）：绝经后女性雌激素水平较低，可能出现细胞因子水平升高，如白细胞介素和RANKL，其抑制了成熟成骨细胞活性，导致骨吸收增加。过往研究显示，绝经激素治疗能有效减少绝经后女性骨量丢失，降低椎体、非椎体及髋部骨折风险，但使用前需要权衡利弊。SERMs不是雌激素，而是与雌激素受体结合后，在不同靶组织使雌激素受体空间构像发生改变，从而发挥类似拮抗雌激素的生物效应，如雷洛昔芬。

骨形成促进剂

骨形成促进剂是通过刺激骨形成来增加骨量，以甲状旁腺激素类似物（PTHa）最为常见，间断使用小剂量PTHa可刺激骨细胞活性，促进骨形成、增加骨密度、改善骨质量、降低椎体和非椎体骨折风险。特立帕肽是重组人甲状旁腺激素氨基端1-34片段，整体安全性良好，目前中国对特立帕肽使用疗程限制在24个月，停药后建议序贯骨吸收抑制剂治疗，以维持或增加骨密度，持续降低骨折风险。

双重作用药物

罗莫佐单抗（romosozumab）是硬骨抑素单克隆抗体，具有促进骨形成和抑制骨吸收的双重作用。2019年FDA批准罗莫佐单抗用于治疗具有高骨折风险或其他抗骨质疏松症药物失败或不耐受的绝经后骨质疏松症，获批疗程为12个月。目前，罗莫佐单抗在中国尚未上市，正在进行临床Ⅲ期试验。

使用抗骨质疏松症治疗药物，临床关注的问题

如前所述，骨质疏松症主要治疗目标是降低骨折发生风险，目前骨质疏松症的药物治疗已逐步转为依据骨折风险分层的治疗策略。

双磷酸盐药物假期

药物假期（长期使用某种药物达到满意疗效后，暂停用药一段时间，依然可维持疗效）仅适用于双磷酸盐药物，是为了减少双磷酸盐类药物长期应用可能出现的潜在不良反应，如非典型性股骨骨折和颌骨坏死。既往已有大量关于双磷酸盐药物假期的研究，如一项为期≥12个月的回顾性队列研究，比较持续接受双磷酸盐治疗的骨质疏松症患者和未坚持治疗的患者用药情况，发现双磷酸盐药物假期可略微降低骨质疏松症相关骨折风险。但也有其他研究发现，停止双磷酸盐治疗后骨折风险有所增加。

因此，对于双磷酸盐类药物治疗进入药物假期的患者随着停药时间的延长，要关注到可能出现骨密度下降、骨转化生物标志物（BTMs，骨转化过程中产生的中间代谢产物或酶类）上升，骨折风险增加。BTMs可以帮助临床医生做决策，如双磷酸盐药物假期可观察到BTMs增加和骨密度减少。

序贯治疗和联合治疗

除双磷酸盐类药物外，其他抗骨质疏松症药物均无药物假期。但诸如地舒单抗、罗莫佐单抗等药物均为短效作用药物，加上骨质疏松症属于患病率高，危害性大的疾病，因此需要采取多种有效药物进行长期的联合或序贯治疗。

序贯治疗方案包括不同作用机制药物和相同作用机制药物的序贯治疗，相比于单药治疗，序贯治疗被认为可以给患者带来更多的潜在健康获益。需要提醒的是，如果观察到脆性骨折、骨密度显著下降或骨吸收未抑制，即使患者已经坚持抗骨吸收治疗超过12个月，仍然应考虑治疗失败，需更改治疗方案。通常，抗骨吸收治疗将被另一种抗骨吸收药物或双重作用药物所替代，如阿仑磷酸钠序贯地舒单抗，研究显示，接受阿仑磷酸钠治疗6年以上的绝经后女性转用地舒单抗后，发现地舒单抗可使所有部位骨骼的骨密度增大更多，BTM下降更大。此外，对于高骨折风险的患者，建议初始使用骨形成促进剂，以快速降低骨折风险。《中国原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）》建议，特立帕肽联合地舒单抗治疗后，序贯唑来膦酸，可明显增加股骨颈和全髋部骨密度，适用于骨折极高风险患者的序贯治疗。

联合治疗方案方面，既往关于骨形成促进剂联用和骨吸收抑制剂联用的研究结果相佐。研究显示，在绝经后骨质疏松症的女性中，单用或联用PTH（1-84）和阿仑磷酸钠与骨密度增加无关，同期使用阿仑磷酸钠似乎降低了骨形成促进剂的作用。与之相反的是，研究发现，关于利塞膦酸钠与特立帕肽联合治疗可增加骨质疏松症男性患者的腰椎和股骨颈骨密度，且相比于单药治疗，联合治疗可使全髋关节骨密度增加更明显。《中国原发性骨质疏松症诊疗指南》关于联合用药建议如下：

▲抗骨质疏松症药物联合治疗方案（图片来源：参考文献[2]）

骨质疏松症特殊群体的治疗

年轻成人患者

目前，对于年轻成人骨质疏松症，尚未明确定义需要干预的骨密度阈值。建议在50岁前出现非创伤性骨折的成人应早做检查，因为已知有多种形式的继发性骨质疏松症同时伴有其他慢性疾病的发生。部分患者可能有骨质疏松症表现，但并未有明确的原发疾病，这部分患者的发病可能与潜在遗传因素有关。对于可能需要长期治疗的年轻患者，应仔细诊断，寻找可能的潜在病因，这一点是非常重要的。

由于目前尚无针对年轻患者的随机对照研究，因此临床医生在做出任何用药治疗决定前，均应考虑到骨密度增加后，如何降低患者骨折风险、可能存在的不良反应和致畸作用等。

孕期和哺乳期女性

长期以来，均有关于孕期和哺乳期女性骨量短暂减少的记录。极少数情况下，妊娠和哺乳期相关骨质疏松症会导致患者骨脆性增大，妊娠6年后持续存在髋部骨折的风险。2021年发表的一项研究确定了与妊娠和哺乳期相关骨质疏松症有关的遗传变异，但目前尚未有在这部分人群中开展药物治疗的相关随机对照研究。预防和治疗绝经前女性和孕产妇女性骨质疏松症，均需要考虑到药物可能存在的潜在致畸作用，非药物干预措施包含：补充营养、补钙、适当的体育锻炼、避免吸烟等。

男性

男性罹患骨质疏松症或发生非创伤性骨折的风险显著低于女性，这是因为男性骨骼直径更大，可以达到更高的峰值骨量，且年龄相关的骨质流失更少，加上男性肌肉体积比女性更大，也更不容易发生跌倒。相比于女性，男性骨质疏松症药物治疗缺乏可靠的临床试验数据支持，大多数与男性相关的研究更多在于检测骨密度变化情况。

继发性骨质疏松症

部分患者罹患与骨质疏松症密切关联的疾病，如1型糖尿病、成骨不全症、未治疗的甲状腺功能亢进、慢性营养不良或吸收不良、慢性肝病等。对于继发性骨质疏松症患者，仔细了解患者病史和完善的检查是非常重要的，首要策略仍然是治疗引起继发性骨质疏松症的病因。

骨质疏松症治疗的未来展望

除了传统治疗方法外，现在也有了更多新的治疗策略。

骨髓间充质干细胞（MSCs）在啮齿类动物和其他骨质疏松症动物模型的临床前研究展现出有希望的结果。目前一项研究正在探索单次静脉注射异体成人脐带MSC的安全性和有效性（NCT 05152381），预计2026年可获得初步结果。

卵泡刺激素（FSH）被认为可能是导致绝经后骨质流失的重要原因。2020年，有学者发现了一种人源化表位特异性FSH阻断抗体（MS-Hu6），被认为是未来有希望的候选抗体之一。

此外，基于BTM监测结果，个体化调整患者双磷酸盐剂量或许也能够提高治疗效果，但由于操作的复杂性和较低的可行性，目前尚无相关临床研究。

遗传学研究也有助于了解骨质疏松症个体的遗传背景，相关多基因风险评分研究也正在进行中，表观遗传学研究还描绘了骨转换和疾病中miRNA的表达情况。

小结

骨质疏松症是一种无声的疾病，给患者的生活带来很大的影响。针对骨质疏松症患者的管理应从更广泛的患者教育、早期症状的识别、预防原发性骨折和继发性脆性骨折等方面入手。在全球老龄化的大背景下，骨质疏松症的患病率也在不断增加，充分了解骨质疏松症的病因，持续关注更新的治疗策略尤为重要。

参考资料

[1] Foessl, I., Dimai, H.P. & Obermayer-Pietsch, B. Long-term and sequential treatment for osteoporosis.Nat Rev Endocrinol 19, 520–533 (2023). https://doi.org/10.1038/s41574-023-00866-9.

[2] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会．原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）［J］．中国全科医学，2023，26（14）：1671-1691.