NSR：华中科技大学张胜民/杜莹莹发现3D微图案力触发YAP核孔转运入核并调控干细胞旁分泌

细胞微环境的生物物理信号通过机械转导极大地影响细胞行为。然而，细胞如何感知和转导来自3D几何的机械信号来调节细胞功能仍不清楚。

2023年6月1日，华中科技大学张胜民及杜莹莹共同通讯在National Science Review在线发表题为“3D micropattern force triggers YAP nuclear entry by transport across nuclear pores and modulates stem cells paracrine”的研究论文，该研究表明3D微模式可以影响细胞骨架的空间重组，导致不同的局部力介导细胞核的改变，如取向、形态、Lamin A/C的表达和染色质凝聚。

具体而言，在三角棱柱和长方体微图案中，有序的F-肌动蛋白纤维分布在细胞核上，并将压缩力充分传递给细胞核，导致核变平和核孔拉伸，从而增强了YES相关蛋白(YAP)的核输入。此外，YAP的激活可显着增强MSCs的旁分泌，上调血管生成生长因子的分泌。相比之下，柱状和立方体微模式中核受到的压缩力越小，YAP进入核的数量就越少。皮肤修复实验首次提供了体内证据，证明通过3D几何结构增强MSCs旁分泌可显着促进组织再生。该研究有助于深入了解机械信号影响细胞功能的机制，为生物材料的设计提供灵感。

细胞具有感知和响应细胞外基质(ECM)的生物物理特性的能力。这些生物物理信号通过机械转导介导细胞行为。一般来说，这些机械刺激改变局灶黏附(FAs)的形成和细胞骨架的排列，启动信号级联，激活转录因子。此外，越来越多的证据表明，细胞核直接或间接地承受力，可以作为机械传感器。传递给细胞，特别是细胞核的力，会影响参与不同信号通路的特定转录调节因子的核胞质定位，如MRTF-A、β-catenin或YAP，从而进一步调节基因表达，控制细胞表型。

在这些机械线索中，具有不同几何形状的微模式已显示出对细胞行为的显着调节。2D微模式底物已被用于研究细胞形状和细胞活力之间的关系。微模式面积的减少已被证明会导致细胞增殖减少和细胞死亡增加。研究证实，几何形状可以影响二维基底中应力纤维和FAs的组织。此外，不同几何形状但面积不变的粘附岛上的干细胞具有不同的细胞分化潜能。与左旋几何相比，右旋几何增强了MSCs的成骨分化。研究表明，MSCs的旁分泌功能而不是干细胞分化在其组织再生的治疗效益中起着至关重要的作用，然而，关于几何结构如何影响MSCs旁分泌的知识仍然缺乏。

机理模式图（图源自National Science Review）

尽管2D基质几何形状对细胞行为的指导作用已经得到了广泛的研究，但它并没有完全概括出原生3D细胞生态位的关键特征。干细胞在体内生活在一个复杂的3D微环境中，在这个微环境中，多维刺激整合在一起，控制着包括细胞存活、自我更新、分化和旁分泌在内的一系列细胞命运。了解干细胞的机械传感如何在3D生态位中起作用是有指导意义的，因为它将指导人们更好地了解细胞如何发育和增强其独特功能，从而为材料设计提供指导，以重塑组织再生。然而，干细胞如何感知来自3D几何结构的机械信号并随后将其传递到细胞核以调节细胞旁分泌功能仍不清楚。

综上所述，该研究检测了3D微模式引发的MSC机械信号转导及其对旁分泌功能的影响。重要的是，在三角棱柱和长方体微模式中，YAP的激活显着增强了MSCs的旁分泌功能，从而增强了大鼠模型中的血管化和伤口重塑。该研究表明，设计生物材料的地形特征和3D微模式力，可以很好地通过机械转导途径调节细胞功能，促进组织再生。

原始出处：

Yan Li， Zhenyu Zhong， Cunjing Xu， et al. 3D micropattern force triggers YAP nuclear entry by transport across nuclear pores and modulates stem cells paracrine. National Science Review， nwad165， https：//doi.org/10.1093/nsr/nwad165.