2016十大临床研究

开展临床研究可为指南的制定和政策制定者提供证据，更好地促进临床决策，促进医学发展，更好地为患者服务。随着我国的发展，越来越多的中国研究发表在国际顶级期刊，发出了中国声音。

在过去的2016年，在国际的舞台上，有哪些中国的重磅研究精彩亮相？让我们一同来回眸。

1、黄连素能治不孕症

临床中一直用来治疗痢疾和肠胃炎的黄连素，竟对改善女性生殖功能也“露上一手”。

黑龙江中医药大学附属第一医院妇产科吴效科教授领衔完成了一项国内外样本量最大的多囊卵巢综合征（PCOS）研究，首次发现黄连素有促进排卵、提高受孕率和活产率的生殖疗效。其疗效通过解除卵巢胰岛素抵抗促进排卵、降低雄激素合成实现。

黄连素可从中草药黄连、黄柏、三颗针等植物中提取。常用的盐酸黄连素又叫盐酸小檗碱。相关成果刊登在《柳叶刀》杂志上。

该研究纳入644例PCOS不孕受试者，随机分为小糪碱加安慰剂组、来曲唑加安慰剂组、小糪碱加来曲唑组。治疗6个周期后发现，3组的活产率分别为22%、36%、34%，受孕率分别为29%、46%、49%，妊娠率为22%、39%、38%，排卵率为6%、59%、61%。而黄连素组患者很少有恶心、便秘等不良反应。此外，黄连素活产率疗效类似西医一线药物克罗米芬，黄连素口服6个月后PCOS患者活产率约为22%。

吴效科指出，与传统西医降糖药二甲双胍相比，黄连素用于PCOS治疗，除了能够有效降糖、改善胰岛素抵抗，还可调控肝细胞低密度胆固醇受体，进而有效降脂。且服用黄连素胃肠道等不良事件较低，患者依从性较高。

2、晚期胃癌新型治疗方案出炉

解放军第八一医院全军肿瘤中心秦叔逵教授和复旦大学附属肿瘤医院李进教授牵头的阿帕替尼治疗晚期胃癌Ⅲ期研究结果显示，对于接受过二线及以上化疗的转移性胃癌患者，阿帕替尼可作为一种新型的治疗方案。与安慰剂相比，阿帕替尼单药能将晚期胃癌患者中位总生存期（OS）延长1.8个月，中位无进展生存期（PFS）延长0.8个月，且不良事件可逆可控。（J Clin Oncol.2016年2月16日在线版）

结果显示，全数据分析集（FAS）中，阿帕替尼组与安慰剂组的中位OS分别为6.5个月和4.7个月，阿帕替尼组患者的中位OS较安慰剂组延长1.8个月；符合方案分析集（PPS）中，阿帕替尼组与安慰剂组的中位OS分别为7.6个月和5.0个月，阿帕替尼组患者的OS较安慰剂组延长2.6个月（图1）。

晚期胃癌患者5年生存率不足10%。对于这些患者，二线化疗后缺乏公认的标准治疗方案。阿帕替尼Ⅲ期临床研究的成功，为经历2种系统化疗失败后的患者提供了一种新的治疗手段。

3、他汀未能预防心脏术后房颤

2016年5月，由中国医学科学院阜外医院郑哲教授研究团队与英国牛津大学合作开展的心脏手术围手术期使用他汀药物治疗房颤STICS研究结果公布。结果显示，他汀并未降低术后肌钙蛋白水平和房颤的发生率，也未缩短住院时间，相反还会增加肾功能损伤。（N Engl J Med.2016，374：1744）

STICS研究共纳入阜外医院1922例窦性心律无房颤史且拟择期接受心脏手术的患者。结果发现，与安慰剂相比，瑞舒伐他汀可显着降低低密度脂蛋白胆固醇水平，但并没有降低术后肌钙蛋白水平、房颤的发生率，也没有缩短住院时间，相反还会增加肾功能损伤（24.7%与19.3%，P=0.0047）。

STICS研究由英国心脏基金会支持，是阜外医院完成的一项高水平、国际合作临床研究。该研究是全球范围内迄今为止最大规模评价他汀药物在心脏手术围术期应用有效性的临床研究。

研究结论打破了国际上以往他汀治疗降低心脏术后并发症的传统观点，为现行的临床指南和诊疗常规提出了挑战并提供了全新的参考。

4、我国氯吡格雷获益人群可精准预测

北京天坛医院王拥军教授团队曾在《新英格兰医学杂志》发表的CHANCE研究发现，对于短暂性脑缺血发作或小卒中患者，与单用阿司匹林相比，氯吡格雷+阿司匹林联合治疗21 d，之后单用氯吡格雷90 d的治疗策略可显着降低卒中复发风险，且并不伴有严重出血并发症风险的显着增加。

随后，王伊龙和王拥军等在JAMA杂志发表文章称，并非所有人都能从该策略中获益：与仅使用阿司匹林治疗相比，上述策略对携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者无效（JAMA.2016年6月23日在线版）。

氯吡格雷为口服抗血小板药物，应用氯吡格雷可以降低血栓形成的风险。但氯吡格雷必须经生物转化为活性产物才能抑制血小板的聚集。

该生物转化过程需CYP2C19基因编码的细胞色素P450在肝内代谢完成，约有40%的亚裔患者在治疗后仍显示出残留的血小板聚集，即所谓的“氯吡格雷抵抗”。其主要原因是CYP2C19基因突变致使氯吡格雷的活性代谢产物减少。

该研究共纳入CHANCE试验中73个地区的2933例中国患者，其中1207例（41.2%）患者为非携带者，1726例（58.8%）患者为功能缺失等位基因（*2， *3）的携带者。

5、孕晚期用药可基本阻断乙肝母婴传播

北京佑安医院妇幼中心名誉主任潘启安及副院长段钟平等的一项研究发现，孕晚期妊娠妇女运用替诺福韦抗病毒治疗，能够将乙肝母婴传播的概率降至5%甚至更低。（N Engl J Med. 2016，374：2324）

该研究纳入200例孕妇，这些孕妇每毫升血液中的病毒量超出100万拷贝。受试者被随机分为两组：一组不接受抗病毒治疗，另一组从孕30周开始每天口服300 mg替诺福韦。结果发现，未经治疗的孕妇中只有2%的病毒载量下降，68%的治疗孕妇每毫升血液乙肝病毒载量减少至100万拷贝以下。

研究者指出，如果孕妇生产时病毒载量减少至100万拷贝以下，意味着婴儿出生后，再接种乙肝疫苗及免疫球蛋白注射，基本上不受乙肝病毒感染。而如果不做预防，乙肝母亲生出的婴儿80%~90%会被感染。因而，这项研究为减少乙肝母婴传播提供了新方法。

6、多囊卵巢综合征不孕者更宜冷冻胚胎移植

8月11日，山东大学副校长、生殖医学中心主任陈子江教授课题组的一项研究发现，对于患有多囊卵巢综合征（PCOS）的不孕女性来说，与新鲜胚胎移植相比，胚胎冻存后移植可以明显提高新生儿活产率。（N Engl J Med .2016， 375：523）

该研究为一项多中心临床试验，纳入1508例PCOS不孕女性，均处于第一个体外受精周期中。胚胎发育3 d后，受试者随机分为两组，分别接受新鲜或冷冻的胚胎移植。

结果发现，PCOS不孕女性首次胚胎移植时，与新鲜胚胎移植相比，冷冻胚胎移植后活产率较高，卵巢过度刺激综合征的风险、流产较低，但先兆子痫的风险较高。其他妊娠率和新生儿并发症的发生率无显着组间差异（表1）。

研究者指出，虽然体外受精时优先选用新鲜胚胎，但PCOS患者在体外受精过程中，使用冷冻胚胎比新鲜胚胎更安全，怀孕成功率也更高。

与新鲜胚胎移植相比，冷冻胚胎移植发生先兆子痫和新生儿死亡的概率也更高。然而，目前尚无重度子痫前期的危险，并且新生儿死亡率的差异也没有显着统计学差异，因此，对这两种不良后果需要进一步研究。

7、晚期非小细胞肺癌一线治疗新方案

如何延缓、克服肺癌患者表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）的耐药及如何最大化获益是近年来一直困扰临床的难题。吉林省肿瘤医院程颖教授等以这一问题为切入点而设计了临床研究JMIT，为目前TKI耐药问题提供了一个有效的解决思路。（J Clin Oncol.2016年8月9日在线版）

JMIT研究将EGFR突变率较高的亚裔人群作为研究对象，比较了培美曲塞联合吉非替尼（G+P）与吉非替尼单药一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效。主要终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点为总生存期（OS）、疾病进展时间、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间和安全性。

研究发现，联合治疗将PFS明显延长了4.9个月并使EGFR敏感突变NSCLC的疾病进展风险下降了32%。PFS的亚组分析显示，包括常见EGFR突变亚型亚组（19、21外显子突变）在内，几乎所有亚组都一致地显示了P+G组的PFS获益（图2）。与单药组相比，联合组3/4级药物相关不良事件发生率有所升高（42%与19%）；严重不良事件发生率分别为9%和2%。

研究提示，培美曲塞与吉非替尼在体内存在协同作用，使EGFR敏感突变NSCLC一线治疗有更好的应答，成为延缓TKI耐药的一种治疗选择，可能有望改变EGFR敏感突变NSCLC今后的临床实践。JMIT研究的发表也是中国肿瘤临床研究国际化进程的又一体现。

8、国际复发或转移性鼻咽癌一线化疗方案有了中国标准

由中山大学附属肿瘤医院张力教授牵头，全国22个临床研究中心共同参与的一项关于晚期鼻咽癌一线治疗的Ⅲ期临床研究结果在《柳叶刀》发表。其结果表明，吉西他滨联合顺铂一线治疗复发或转移性鼻咽癌安全有效。（Lancet.2016年8月23日在线版）

该研究历时3年余，共纳入362例转移或复发的鼻咽癌患者，主要入组标准为：RECIST 1.1评分0或1的复发/转移性鼻咽癌患者，1∶1随机分为吉西他滨联合顺铂治疗组（GP组）和5-FU联合顺铂对照组（FP组）。接受GP治疗（第1 d、第8 d吉西他滨1 g/m2，第1 d顺铂80 mg/m2，每3周给药1次）或FP治疗（5-FU 4 g/m2，持续静脉输注96 h，第1 d顺铂80 mg/m2，每3周给药1次），共6个疗程。主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS、ORR、安全性和生活质量。

研究达到主要终点：相比FP组，GP组中位PFS显着延长（7.0个月与5.6个月），疾病进展风险下降45%。GP组的客观有效率显着优于FP组（64.1%与42.0%）。相比FP组，GP组OS显着延长（29.1个月与20.1个月）。两组总不良反应发生率相似。

这一改变临床实践的研究结果或将作为晚期鼻咽癌的标准一线化疗方案写入国际指南。

9、国人补充叶酸有多种获益

2016年，CSPPT研究多项亚组分析显示了补充叶酸的获益。

北京大学第一医院霍勇等进行的CSPPT研究亚组分析显示，对于我国无主要心血管病史的高血压患者，补充叶酸可使总胆固醇（TC）升高，相关新发卒中风险降低31%。

（Stroke.2016，47：2805）

研究纳入20 166例无主要心血管病史的高血压患者，随机接受依那普利（10 mg）+叶酸（0.8 mg）或仅依那普利（10 mg），均未服用降脂药物。

研究显示，校正主要协变量后，在未补充叶酸的高血压患者中，与基线低TC水平（＜200 mg/dl）比，高TC水平（≥200 mg/dl）是新发卒中的独立预测因素（4.0%与2.6%；HR=1.52）。但在补充叶酸的患者中，高TC水平未显着增加新发卒中风险。缺血性卒中相关结果也类似（图3）。

南方医科大学南方医院徐欣、侯凡凡院士等开展的CSPPT肾脏亚组研究表明，在轻中度慢性肾脏病患者中，与单纯依那普利治疗相比，依那普利联合叶酸治疗可显着延缓慢性肾脏病进展。（JAMA Intern Med.2016年8月22日在线版）。

CSPPT研究的另一项亚组分析发现，血同型半胱氨酸水平不仅与血压水平呈正相关，而且还影响依那普利降压效果，而加用叶酸可消除这种影响。（Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016年11月10日在线版）

10、传播才是耐多药结核病“元凶”

复旦大学基础医学院高谦教授研究团队与上海市疾病预防控制中心梅建教授研究团队共同发现，耐多药结核病的“传播”是导致耐多药结核病疫情的主要原因。（Lancet .12月2日在线版）

耐多药结核主要耐两种抗结核药物异烟肼和利福平，其治疗和防控面临挑战，一直是全球性的难题。既往认为，治疗不当是产生耐多药结核病疫情的主要原因。该研究纳入上海市2009-2012年的7982例结核病患者的结核菌样本，从中鉴定出367例耐多药结核菌，应用基因型检测、全基因组测序和流行病学网络分析法。

结果发现，至少73%的耐多药结核患者由传播导致，其中44%的患者是在感染后1~2年发病。

传播主要发生在社区以及公共场所，诊断不及时是传播的主要危险因素。同时，研究发现，耐多药结核菌在传播过程中会产生新的耐药，成为更加难治的广泛耐药结核菌，且耐多药结核菌自身也在不断进化，通过补偿性突变，提高了自身的适应力。

高谦教授指出，目前我国发现的耐多药结核患者不到估计人数的10%，而已发现患者中仅约60%的患者接受治疗，治愈率不到40%。大量的耐多药结核患者作为隐藏的传染源依然在不断传播，将造成更多的耐多药结核病患者产生。