Science：GPNMB可能是帕金森病的重要的生物标志物

研究人员报告说，基于计算、细胞生物学和人体组织的研究将 GPNMB 确定为帕金森病 (PD) 的风险基因和潜在治疗靶点。 PD 是一种使人衰弱的进行性神经退行性脑部疾病，影响着全世界数百万人。 疾病的诊断通常依赖于运动控制症状的存在，这些症状通常在疾病进展数十年后开始出现。 因此，迫切需要不仅更好地了解 PD 的病理学，而且还需要开发一组生物标志物，可以在显着神经退行性变发生之前识别个体患 PD 的风险。

尽管全基因组关联研究 (GWAS) 已经确定了 80 多个导致 PD 风险的基因位点，但目标基因和与之相关的生物学机制在很大程度上仍未探索（见：JAMA子刊：帕金森病的致病基因有哪些？，在这篇文章中也提及GPNMB基因）。迄今为止，与α-突触核蛋白（aSyn）相关的通路——定义疾病的神经病理学病变的主要成分——已作为潜在的治疗靶点进行了研究。然而，这些努力尚未取得成果。 Maria Diaz-Ortiz 及其同事评估了 7 号染色体上的一个 PD GWAS 风险位点，并将其与跨膜蛋白糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白 B (GPNMB) 联系起来。最新的研究结果发表在最新一期Science上。

研究者将评估了 7 号染色体上的一个 PD GWAS 风险位点（(SNP) rs199347），并将其与跨膜蛋白糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白 B (GPNMB) 相关联，PD 风险的后验概率为 94%，并且尾状 GPNMB eQTL 信号共享一个因果变异。在来自 PD 病例 (n = 4) 和神经系统正常对照 (n = 2) 的多个大脑区域（尾状核、小脑和扣带回皮层）的人脑样本中，ASE 研究证实，PD 风险相关的单倍型与GPNMB 表达高出三倍。

进一步，为了将 GPNMB 表达水平与 PD 风险联系起来后，研究者采用正常水平 GPNMB [野生型 (WT)]、GPNMB 杂合缺失 (Het) 或 GPNMB 纯合缺失 [敲除 (KO)] 的 iPSC-N 细胞系； 使用共聚焦显微镜分析这些 iPSC-N，我们发现 GPNMB 的缺失伴随着突触处 α-突触核蛋白 (aSyn) 的显着减少——aSyn 的突触体制剂的免疫印迹证实了这一结果。将 iPSC-N 再培养一周，达到更成熟的状态，在比较 WT 与所有其他系时，只会夸大突触 aSyn 的差异。此外，这些基因组编辑的 iPSC-N 系的转录组学分析表明，aSyn 是 GPNMB Het 和 KO 状态中表达失调的基因的关键蛋白质-蛋白质相互作用中心。

因为 aSyn 是在 PD 的标志性病理包涵体中积累的蛋白质，并且因为 PD 的进展可能是由病理形式的 aSyn 的摄取和细胞间扩散引起的，进一步探讨了 GPNMB 和 aSyn 之间的关系。在 HEK293 和 HeLa 细胞中，研究者发现 GPNMB 和 aSyn 共定位并共免疫沉淀。在 iPSC-Ns 中，我们观察到 GPNMB Het 和 KO iPSC-Ns 对纤维状 aSyn 的摄取最少，而 WT iPSC-Ns 对纤维状 aSyn 的快速和明显摄取形成对比。

此外，当 iPSC-N 在向培养基中一次性添加纤维状 aSyn 后培养 14 天时，WT iPSC-N 会产生过度磷酸化的不溶性 aSyn 内含物，但这些形式的 aSyn 病理学在 GPNMB Het 和 KO 中是最小的iPSC-Ns。这些实验共同证明了 GPNMB 对于纤维状 aSyn 的内化和随后的 aSyn 病理学发展是必需的。同时，在正常情况下不内化纤维状 aSyn 的低 GPNMB 表达的细胞系中，GPNMB 的外源表达足以赋予吸收 aSyn 的能力。

最后，使用来自 731 名 PD 和 59 名神经正常对照个体的样本，发现血浆 GPNMB 在 PD 中升高，并且血浆 GPNMB 水平较高的 PD 个体患有更严重的疾病。

这一发现表明 GPNMB 可能是疾病进展的有价值的生物标志物。

不过，梅斯医学小编认为，GPNMB能否成为靶点，仍然面临很大挑战。此前认为GPNMB可能扮演很多角色，Nature  Metabolism此前一项研究结果认为，肝分泌的GPNMB蛋白能显著加重肥胖程度，增加脂肪组织脂质合成能力，抑制机体产热，降低能量消耗，加重胰岛素抵抗（详细见：Nat Metb：宋保亮教授发现新的肥胖因子）。而GPNMB中和抗体能有效逆转肥胖小鼠的表型，减少脂肪组织重量，降低脂肪组织脂质合成基因的表达，促进脂肪组织产热，并减轻胰岛素抵抗。该研究成果表明GPNMB就是一个新型“肥胖因子”。另外，GPNMB还与周围神经再生，粥样硬化，衰老（详细见：Nature Aging：惊奇了！竟然有去除衰老细胞的“延寿”疫苗！）等有关，因此，GPNMB能否成为PD的靶点，仍然需要有大量研究支持！

原始出处：

MARIA E. DIAZ-ORTIZ ，et al. GPNMB confers risk for Parkinson’s disease through interaction with α-synuclein, SCIENCE 19 Aug 2022 Vol 377, Issue 6608 DOI: 10.1126/science.abk0637