Nature：乳腺癌化疗耐药性新机制

在一项新的研究中，来自美国、荷兰、西班牙和瑞士的研究人员揭示出一种完全不曾意料到的乳腺癌耐药性产生机制，该机制不再需要发生BRCA1或BRCA2基因突变的乳腺癌细胞重新建立DNA损伤修复过程。相关研究结果发表在2016年7月21日那期Nature期刊上，论文标题为“Replication fork stability confers chemoresistance in BRCA-deficient cells”。论文通信作者为美国国家癌症研究所研究员Andre Nussenzweig博士。

在正常的细胞中，蛋白BRCA1和BRCA2起着DNA损伤感应器、检测器和响应器的作用。它们执行复杂的功能，促进受损DNA修复。遗传某些BRCA1或BRCA2基因突变的个人存在缺陷性的DNA修复和有增加的风险患上乳腺癌、卵巢癌和其他癌症。特别地，BRCA1和BRCA2突变导致20%～25%的遗传性乳腺癌，占全部乳腺癌的5%～10%。在发生BRCA1或BRCA2突变的细胞中，修复DNA断裂的能力下降使得细胞对DNA损伤药物比较敏感。然而，乳腺癌最终对这些药物产生耐药性。一种记载的乳腺癌产生化疗药物耐药性的机制是通过精确地恢复DNA修复途径，从而修复化疗药物导致的DNA断裂。

Nussenzweig实验室在过去十年一直在努力理解在正常状态和病变状态下调节DNA修复的细胞机制。Nussenzweig说，“正是肿瘤细胞进化出不再需要DNA准确修复的复杂机制才成为我们开展研究的基础。更加深入了解促进发生BRCA1或BRCA2基因突变的细胞产生耐药性机制将导致开发出靶向肿瘤特异性弱点的新疗法。”

在这项新的研究中，Nussenzweig和同事们将DNA复制叉的保护和稳定化作为发生BRCA1/2突变的乳腺癌和卵巢癌产生耐药性的一种主要促进机制。DNA复制是一种细胞过程：将单个DNA分子产生两个无法区分的拷贝。这种DAN拷贝过程是细胞分裂中的一个必不可少的步骤，而且是被称作复制叉的位置上发生的。

当复制叉沿着DNA分子移动时，它的移动能够被存在的大量不同的DNA结构和蛋白---一起被泛称为复制叉障碍物（replication fork barrier）---所破坏掉。破坏复制叉迁移会导致它停止移动。一旦复制叉停止移动，BRCA1和BRCA2蛋白就被召唤出来保护新合成出的DNA链。如果这两种蛋白不存在的话，这种复制叉就去稳定化，而且新合成的DNA链也被降解，从而增加基因组的不稳定性和增加对DNA损伤药物的敏感性。

研究人员能够鉴定出PTIP、CHD4和PARP1等其他蛋白通过招募降解新合成DNA的酶积极地促进复制叉去稳定化。这些蛋白的缺乏将会保护复制叉处的DNA免受降解并且显著地逆转发生BRCA1基因突变的细胞和发生BRCA2基因突变的细胞的药物敏感性，使得它们产生化疗药物耐药性。鉴于破坏多种蛋白的活性导致相同的复制叉终点保护，这项研究也突出强调了肿瘤细胞躲避化疗药物介入和获得耐药性的复杂性。这些结果在临床条件下是特别有意义的，这是因为这些蛋白的表达似乎是患有发生BRCA1和BRCA2基因突变的癌症的病人将如何对利用DNA损伤试剂进行化疗作出反应的一种标志物。

总之，这些结果强调了复制叉障碍物在BRCA1/2发生突变的情形下对基因组不稳定性和药物敏感性的重要性。这些结果也提示着细胞中的这些蛋白水平可能被用来作为发生BRCA1/2突变的癌症的一种预后因子。

Nussenzweig作出结论，这项研究挑战了这个领域的当前观念：发生BRCA1/2突变的细胞能够产生化疗药物耐药性的唯一方式就是恢复因BRCA1/2基因发生突变而遭受损伤的DNA修复途径。