IMWG与EHA共同解读多发性骨髓瘤诊治
2012-07-20 陈文明 北京朝阳医院血液科坛报
2012年6月11-17日，第3届国际骨髓瘤工作组（IMWG）年会和第17届欧洲血液病学会（EHA）年会相继在荷兰阿姆斯特丹召开。IMWG专家先 就多发性骨髓瘤（MM）的治疗现状与未来诊疗方向进行探讨，继而EHA会议进一步就MM的基础科学、转化研究、临床实践和患者管理等多方面内容进行学术探讨，重点提出了
一、IMWG年会亮点回顾
（一）全体会议关注MM治疗现状
1.SMM及MRD检测
冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）有进展为症状性MM的风险，故具有高危因素的SMM患者存在治疗的必要性。
部分MM患者在常规治疗达完全缓解（CR）后，仍存在微小残留病变（MRD），且MRD阳性患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）均劣于MRD阴性患者，故常规意义的CR已无法满足临床需求，须获得免疫学或分子学的CR。
2.干细胞移植与细胞免疫治疗
自体干细胞移植一定程度改善了患者生存，但MM的疾病复发是主要问题，异体干细胞移植移植相关死亡率高，细胞免疫治疗有望清除MRD，改善患者生存甚至治愈MM。
3.探讨药物治疗真正获益
MM治疗应注重患者获益，包括PFS及OS。研究显示，新诊断的MM患者接受来那度胺及地塞米松治疗后，虽然有效率显著提高，但PFS期较短，OS无明显 改善。此外，来那度胺维持治疗亦无法显著延长t（4；14）患者的PFS期。但卡夫（Cavo）等的研究显示，硼替佐米诱导治疗可延长t（4；14）患者 的PFS期。
4.药物选择、特殊人群用药和维持治疗
在一线治疗中，非移植患者建议以马法兰联合新药如硼替佐米为主的方案，在中国没有马法兰的情况下，可选择硼替佐米联合方案或环磷酰胺、沙利度胺及地塞米松 （CTD）方案替代。由于MM患者年龄多在65岁以上，本身体质较差，且MM易导致肾功能损伤，治疗应以硼替佐米的联合方案为佳。
专家认为MM有维持治疗的必要，但维持治疗的副反应会随治疗时间延长而增加。绝大多数患者不希望接受长期治疗，且对长期治疗的依从性较差，故间断维持治疗 “药品假期（drug holiday）”方案（如蛋白酶体抑制剂间断治疗为2周1次、3个月1周期）有一定临床价值。
（二）分组讨论聚焦MM诊疗新动向
1.高危患者
目前临床上常基于现有经验定义高危患者，今后可能转变为基于RNA或DNA全基因组测序和其他分子检测方法来进行更合理定义。对于高危患者，95%以上的专家认为应以蛋白酶体抑制剂为基础、联合其他新药的治疗模式。
2.移植患者
对于移植患者的诱导治疗，推荐从最初的3~4个周期，延长为4~6个周期。MM标危患者推荐一线自体造血干细胞移植（AUTO-HSCT）治疗；对于高危 患者，如条件允许可进行异基因造血干细胞移植（ALLO-HSCT）的临床研究。此外，首次或多次复发的候选移植患者，可选择AUTO-HSCT挽救治 疗，PFS期可达到18~24个月。
3.骨髓瘤整体治疗
MM应进行包括血清M蛋白、24小时尿M蛋白排泄、骨髓浆细胞和骨骼检查等一系列检查，评估骨髓瘤的并发症——“CRAB”（高钙血症、肾功能衰竭、贫血、骨病）和疾病活动度。
对于移植患者，推荐应用含硼替佐米的2药或3药联合方案进行诱导治疗，尤其是细胞遗传学不良患者，强烈建议应以硼替佐米为主的方案行诱导治疗；移植后可应 用硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（VTD）作为巩固治疗。对于非移植的患者，同样推荐应用马法兰联合硼替佐米等新药的2药或3药联合方案，并根据患者年龄 和耐受性调整地塞米松和其他药物的剂量，或硼替佐米通过皮下注射给药以减轻副反应。
会议还特别关注了肾功能不全患者的治疗，指出此类患者在应用来那度胺时必须根据肾小球滤过率（GFR）来调整药物剂量，而应用硼替佐米则无须剂量调整。虽 然应用沙利度胺无须调整剂量，但可能导致高钾血症，且肌酐＞3.0 mg/dl的患者更容易出现沙利度胺特异毒性反应。
对于合并某些危险因素且应用沙利度胺或来那度胺治疗的患者，推荐使用低分子量肝素或足量华法林来防止静脉血栓栓塞（VTE）。此外，双膦酸盐类药物被推荐用于预防 和治疗骨疾病。
4.高危骨髓瘤的临床分类
浆细胞性白血病（PCL）的浆细胞多为不成熟浆细胞且细胞处于S期，以外周血浆细胞比例或绝对值为依据的诊断标准有待商榷。PCL的疗效及复发、进展标准 参照MM。无论候选移植或非候选移植患者，均推荐以硼替佐米为主进行治疗；髓外浆细胞瘤患者也推荐以硼替佐米为主的治疗方案；复发时建议应用VTD- PACE或苯达莫司汀联合治疗。
二、EHA年会精彩看点
（一）EHA科学工作组
在MM领域，索能凡德（Sonneveld）及帕伦博（Palumbo）主席重点围绕复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）进行讨论。数据表明，与MP（马 法兰+泼尼松）方案相比，MPR（马法兰+泼尼松+来那度胺）方案并未显著延长患者的PFS期，可能在于该方案升高了副反应发生几率。RRMM患者的预后 均较差，可考虑以硼替佐米为主的3药联合（硼替佐米+地塞米松+来那度胺或苯达莫司汀）治疗。会议并指出，CR是更好的生存预测因子。一项MM老年患者的 研究显示，CR是与OS密切相关的预测因素。
（二）MM的研究和治疗
大会重点讨论了MM的发病机制，包括基因组学、信号转导通路研究的进展，检测技术的改进，新药疗效及治疗方案等。
生物学特性及分子机制 戴维斯（Davies）教授指出，信号转导研究发现，发生活化的信号通路主要包括JAK/STAT、RAS/RAF/MAPK、NFKB、MYC和 PI3K通路及蛋白代谢和应激通路，未来可能成为治疗靶点。多项研究证明，蛋白酶体抑制剂硼替佐米在治疗通路中起到关键作用，已成为骨髓瘤治疗的骨干。
非移植患者治疗方案 马特奥斯（Mateos）教授重点介绍了非移植患者临床实践中不同方案的治疗结果。对于非移植患者，治疗目的应是延长生存期，获得最好的缓解，同时提高生 存质量。多项Ⅲ期数据表明，含硼替佐米等新药的联合治疗能提高患者生活质量和临床缓解时间、延长PFS期，但用药方案的合理化、用药剂量、治疗时间等问题 尚待进一步探索。
移植患者新药治疗进展 卡夫教授指出，含新药的诱导方案可显著提高移植前的有效率，且与移植后患者的PFS和OS显著相关，建议以硼替佐米为主的方案作为移植前诱导的主要方案。此外，移植前诱导联合移植后巩固和维持治疗可显著延长患者PFS期。
新药用药方案 各项临床研究结果表明，MP方案的安全性较高，加上沙利度胺后，虽然CR、PFS及OS改善，但深静脉血栓、周围神经病变的发生率相应提高，退组率显著升 高；TD（沙利度胺+地塞米松）方案的有效率较MP高，但至疾病进展时间（TTP）及OS比MP方案差。MM-015研究结果表明，MPR-R方案虽然毒 性较小，但若无来那度胺长期维持治疗，其MPR的PFS较MP方案无显著差异。即使来那度胺长期维持治疗，其OS在MP、MPR和MPR-R 3组间无显著差异，有待后续观察。对于高危患者，硼替佐米可改善高危患者的预后，但沙利度胺及来那度胺治疗则无法改善。此外，年老及虚弱的患者可考虑硼替 佐米皮下给药及每周1次方案，以提高患者耐受性，并且在延长治疗周期使总给药剂量不变的情况下，疗效无显著差异。
拓展阅读;
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