专家观点：胃肠间质瘤的手术与靶向药物联合治疗

       作者：何裕隆 中山大学附属第一医院胃肠胰外科
       胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)对于从事普通外科的医师来说,已不再陌生｡近10年来,GIST的新发病例数逐年增加,其原因应该在于就医条件的改善和病理诊断标准的推广｡在实体瘤当中,从突破性发现其主要的发病机制,到针对性药物研发并迅速应用于临床,取得惊人效果,其效率之高､疗效及安全性之卓越,至今仍无出其右｡如今,对于原发局限性GIST,外科手术结合围手术期伊马替尼靶向治疗的综合治疗模式已基本确立｡而对于复发转移性GIST,在靶向治疗的基础上,是否结合外科手段进行干预,以延长靶向治疗对疾病有效控制的时间,仍存疑问｡

        一､ 原发局限性GIST的围手术期靶向治疗

        新近公布的一项GIST伊马替尼新辅助(辅助)治疗Ⅱ期临床试验结果,再次显示出围手术期伊马替尼靶向治疗的优异疗效和安全性｡而在2011年美国临床肿瘤年会(ASCO)上公布的SSGXⅧ/AIOⅢ期临床试验结果,则证实了延长辅助治疗的意义｡结果显示,对于高危GIST患者,术后伊马替尼治疗3年不但较1年的患者拥有更高的5年无复发生存率(65.6%比47.9%),且术后5年总体生存率的差异也具有统计学意义｡而此前进行的术后辅助治疗1年的ACOSOG Z9001试验,除证实辅助治疗对于低危患者意义有限和对于中､高危GIST患者有肯定效果外,在2010年ASCO会议上,又公布了患者病理和肿瘤基因突变状态的数据分析结果,即只有突变状态提示对伊马替尼敏感的GIST患者(如c-kit外显子11突变和PDGFRA非D842V突变)才能从辅助治疗中获益,而对400 mg/d治疗剂量反应不佳的c-kit外显子9突变､伊马替尼原发耐药突变(PDGFRA外显子18 D842V､c-kit外显子13和17､SDHB)和野生型患者则未能获益｡

        从以上术后辅助治疗的临床试验可见,辅助治疗的适应证应该是中､高危的GIST患者｡确定患者是否属于中､高危,临床上有时候也只能做到相对准确｡从2002年Fletcher首次提出基于肿瘤大小和核分裂像的原发局限性GIST恶性危险度分级,到2008年美国国立卫生署(NIH)的讨论共识,GIST危险度分级一直在变化｡NIH共识增加了原发肿瘤部位(非胃来源的GIST较胃GIST预后差)和肿瘤破裂作为恶性危险度的评估指标,这比较容易记忆,临床实用性较强｡因此,我国GIST诊治共识也推荐以此进行GIST危险度分类｡然而,笔者认为,到目前为止,2006年Miettinen和Lasota基于大宗病例回顾分析公布的危险度分级标准(主要以肿瘤大小和核分裂像为评价指标)可能更为准确｡也正是基于此分级,小于2 cm的可疑GIST可以随访观察,而不必限期切除｡此外,多项回顾分析均显示,c-kit外显子11缺失突变(特别是密码子557-558缺失)和c-kit外显子9突变的患者预后不佳,而大多数PDGFRA突变的患者预后良好｡今后,GIST恶性危险度分级肯定仍会修订,突变状态可能成为划分依据之一｡

        从Z9001试验的突变状态与疗效分析结果可见,并非所有中､高危患者可以从辅助治疗中获益｡对准备接受靶向治疗的患者,无论是术前或术后辅助治疗,临床检测肿瘤的基因突变状态至关重要｡尽管进展期GIST治疗的结果显示,伊马替尼治疗GIST获益率可达84%以上,客观反应率超过68%[｡但接受术前辅助治疗的GIST患者,最好还是能够同步行基因突变检测,以便更好地预测治疗效果｡

        目前,对于完整切除困难､可能需要联合脏器切除或切除将牺牲脏器功能的GIST,除非合并急诊情况,否则都应该考虑先进行伊马替尼治疗,而非扩大手术｡从GIST新辅助治疗的一些回顾性和前瞻性研究已可看出,伊马替尼的术前辅助治疗能使绝大多数患者获益,缩小了手术切除范围,降低了手术风险｡术前辅助治疗的时间仍未确定,最理想的仍是在伊马替尼疗效最大化的时候｡而根据肿瘤的突变状态,c-kit外显子9突变的患者应该接受高剂量伊马替尼治疗,而明确显示对于伊马替尼不敏感的GIST(PDGFRA外显子18 D842V､c-kit外显子13和17､SDHB)就不应该进行术前治疗,以免肿瘤进展,丧失手术机会｡这里需要指出,野生型的患者未必对伊马替尼不敏感(敏感率为30%~50%),应更密切地观察患者的治疗反应,例如应用对疗效观察更敏感的PET-CT检查或缩短治疗期间影像学检查间隔,尽可能避免患者在两次CT评价期间发生肿瘤进展｡术前应停用伊马替尼3~7 d,待药物不良反应消退,否则,部分患者骨髓抑制､胃肠壁的水肿可能会增加术后感染并发症和瘘的发生率｡由于进行了术前治疗,大部分患者肿瘤退缩,术后恶性危险度评估已不能再依据切除的肿瘤大小和核分裂像进行评价,单纯依靠术前肿瘤大小,有时候会导致评估困难｡对于这些病例,笔者认为,应该放宽作为高危GIST对待条件,围手术期后要完成3年的伊马替尼辅助治疗｡

        二､进展期GIST患者在综合治疗基础上进行外科手术干预

        对于进展期GIST,靶向药物始终是治疗的首选和基础,并且应该持续服用,甚至在肿瘤进展的时候,仍应成为最佳支持治疗的一部分,而不应中断｡这时候,手术干预则只能作为辅助治疗的角色｡

        从理论上讲,由于靶向治疗最终可能都会发生耐药,单纯依靠药物治疗不能使晚期GIST患者长期获益｡对于局限进展期GIST(不能切除病例),可在药物治疗致肿瘤缩小后切除肿瘤,获得临床完全缓解;而对于复发转移的GIST患者,在靶向治疗控制期间,手术切除瘤灶;或在患者发生肿瘤进展时,设法切除进展病灶和减轻瘤荷,可能会使药物治疗获益时间延长｡然而,到目前为止,仍未证实晚期GIST患者靶向药物联合手术治疗优于单纯药物治疗,尽管接受伊马替尼治疗的晚期患者,约半数在治疗2年左右出现继发性耐药,而90%的患者在4年左右表现耐药｡

        单中心回顾分析显示,酪氨酸激酶抑制剂治疗有效的晚期GIST患者接受手术治疗后,超过半数患者(65%)术后无进展生存(PFS)超过2年,总生存(OS)接近100%;局限性进展的患者术后中位PFS也有7.7~12个月,中位OS 19~29个月;但广泛性进展病例术后中位PFS仅3个月,OS也只有3.0~5.6个月｡我院单中心回顾分析的患者,术后生存情况与文献报道相似,多因素回归分析也显示,只有术前靶向药物治疗反应是影响术后PFS的独立因素(P=0.005)｡经过严格筛选,选择一般状态较好而靶向治疗控制满意､或仅为局限性进展的病例进行手术干预,手术相关重大并发症发生率并不高,进行病灶清除或完成较满意的减瘤手术是安全可行的｡应尽可能选择那些能够进行R0或R1手术的病例,术中尽可能切除全部病灶｡对于一些体积不大的肝转移瘤,超声引导下介入消融治疗也可以达到手术切除的效果｡手术时机和术前停药的时间与原发局限性GIST患者伊马替尼术前辅助治疗相近,并可根据不同的病例个体,在一定的时间范围内选择｡但舒尼替尼的停药时间应超过1周,避免其由于具有抑制血管内皮生长因子受体的作用,而增加手术出血风险｡对于伊马替尼局限性耐药的病例,手术切除了耐药病灶,术后应恢复伊马替尼治疗?还是转换到二线治疗?目前仍无定论｡笔者建议,在患者术后恢复半流饮食时仍恢复一线靶向治疗｡

        综上所述,原发局限性GIST患者和进展期GIST患者外科手术和靶向治疗的角色选择是截然不同的｡根据临床和影像学评估来判断不同的疾病状态､设法获得肿瘤组织进行基因突变检测以选择合适的患者进行伊马替尼围手术期辅助治疗,可最大程度地使患者从治疗中获益,而避免过度治疗｡而对于准备施行手术治疗的进展期患者,应该严格掌握适应证,充分估计手术的困难程度和衡量手术的利弊得失,这样才可能达到“1+1>2”的效果｡