精华盘点：说说氧气与癌症之间的关联

今年9月13日，素有“美国的诺贝尔奖”之美誉的拉斯克奖结果公布。拉斯克基础医学研究奖获得者为哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的William G. Kaelin, Jr.，牛津大学弗朗西斯·克里克研究所的Peter J. Ratcliffe以及约翰霍普金斯医学院的Gregg L. Semenza，以表彰他们对人体和大多数动物细胞感知和适应氧气变化机制的发现。

氧气与人类的生存有着千丝万缕不可分割的联系，与此同时癌症的发生发展也会受到氧气的影响，与之密切相关。这篇盘点文章汇总了最近有关氧气和癌症关系的最新进展。

1.Cancer Res：具备两个属性让癌细胞易扩散

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0579 

来自美国普林斯顿大学和梅奥诊所癌症中心的研究人员发现对于乳腺癌来说，肿瘤硬度和低氧环境会触发一个生物学开关，造成癌症干细胞启动促癌程序。相关研究成果发表在国际学术期刊Cancer Research上，研究表明这个生物学开关对于肿瘤转移非常重要，或为肿瘤治疗提供靶点。

该研究通过对人类乳腺癌细胞和小鼠乳腺癌细胞进行培养，发现整合素连接激酶与癌症干细胞之间存在关联。在正常情况下，整合素连接激酶能够协助细胞完成许多重要的细胞任务。但是在致密缺氧的肿瘤中，该蛋白的功能会出现偏差。该研究表明硬度和低氧会引起整合素连接激酶功能异常，触发癌症干细胞形成。肿瘤中可能还有其他引起癌症干细胞形成的因素，但是高硬度和低氧环境以及对整合素连接激酶的影响都属于最重要的影响因素。

2.Cell：重磅！揭示氧气抑制癌症免疫疗法机制

doi:10.1016/j.cell.2016.07.032

​在一项新的研究中，来自美国国家癌症研究所（NCI）和国家过敏症与传染病研究所（NIAID）等机构的研究人员在小鼠肺内，鉴定出一种抗癌免疫反应受到抑制的机制，其中肺部是很多癌症的一种常见的转移位点。通过基因或药物手段抑制免疫细胞的这种氧气检测能力就会阻止肺转移。

科学家们已发现作为一种免疫细胞类型，T细胞含有一组检测氧气的蛋白，这些蛋白起着限制肺部炎症的作用。然而，这项新研究表明氧气也抑制T细胞的抗肿瘤活性，因而允许已扩散到肺部的癌细胞逃避免疫检测和建立转移性癌细胞集落。

研究人员发现这些被称作含脯氨酰羟化酶结构域蛋白（prolyl hydroxylase domain-containing proteins, PHD蛋白）的氧气检测蛋白在T细胞中起着阻止对经常进入肺部的无害颗粒产生过度免疫反应的作用。这种保护机制也允许循环肿瘤细胞在肺部站稳脚跟。特别地，研究人员发现PHD蛋白促进调节性T细胞---一类抑制免疫系统其他部分活性的T细胞---产生。他们也发现PHD蛋白限制炎性T细胞产生，抑制它们产生参与癌症杀灭的分子的能力。

3.Nature：让肿瘤氧气供应正常化或是抵抗癌症的关键

doi:10.1038/nature19081

在一项新的研究中，来自比利时天主教鲁汶大学等机构的研究人员作出一项主要的结论：肿瘤细胞中的氧气缺乏改变它们的基因表达，因而导致癌症生长。

来自Lambrechts实验室的研究人员研究了一种常见的表观遗传变化：超甲基化（hypermethylation），或者说甲基基团过度地添加到DNA上。超甲基化阻止肿瘤抑制基因表达，因而能够让细胞产生异常行为和导致肿瘤过度生长。Lambrechts说，“我们的研究发现这些表观遗传变化是由肿瘤所在的环境，更具体地说，氧气短缺所导致的。氧气是正常条件下移除DNA上的甲基基团的酶所需要的。当氧气缺乏时，太多的甲基基团保留下来，从而导致超甲基化。再者，缺氧解释了肿瘤中高达一半的超甲基化。尽管我们的大多数研究以乳腺癌为研究对象，但是我们也证实这种机制对膀胱癌、头颈癌、肾癌、肺癌和子宫瘤产生类似的广泛影响。”

4.Cancer Cell：揭秘缺氧引发肿瘤变得恶性的分子机制

doi:10.1016/j.ccell.2016.07.004

来自宾夕法尼亚大学威斯达研究所（Wistar Institute）的科学家通过研究鉴别出了一种新型机制，该机制可以在缺氧肿瘤组织中选择性地发挥作用，从而帮助肿瘤细胞在缺氧状态下继续生长增殖。

被称为细胞能量工厂的线粒体在肿瘤组织中是缺氧诱导的重编程过程的主要能量来源，研究者发现，在肿瘤细胞的细胞信号和代谢过程中扮演作用的蛋白Akt在缺氧状况下会在肿瘤细胞的线粒体中积累；当这一过程发生时，名为PDK1的蛋白质就会在特殊位点被磷酸化作用，从而使得复杂的细胞呼吸过程被关闭，随后该通路就会利用肿瘤的代谢作用来破碎葡萄糖并且利用其能量减少细胞死亡，并且维持细胞增殖。

研究者Altieri说道，缺氧是恶性肿瘤生长几乎非常普遍的一个标志，然而截止到目前为止，研究者并未找到引发肿瘤在缺氧状态下出现恶性病变行为的通路。这项研究中研究者发现的新型通路，其不仅可以让肿瘤细胞生存，而且还能够让肿瘤细胞在缺氧状况下继续分裂；从本质上来讲，这或许可以帮助阐明为何肿瘤细胞在恶劣环境下依然能够继续生长分裂。

5.PNAS：揭示癌症在体内的扩散途径

doi:10.1073/pnas.1605317113

来自美国约翰霍普金斯大学和宾夕法尼亚大学的研究人员发现在小鼠体内，肉瘤细胞如何找到通向更高浓度氧气的途径。他们指出这种途径引导肉瘤细胞到达血管，然后通过这些血管，它们能够扩散到体内其他部分。

Gerecht和她的合作者们在从小鼠体内获取的上千个早期阶段软组织肉瘤细胞穿过培养皿中由透明水凝胶组成的实体组织模型时对它们进行追踪，并分析了癌细胞迁移和它们对上升的氧气浓度或者说“梯度”作出的反应。

研究人员首次证实相对于含有与周围大气一样的氧气浓度的水凝胶，癌细胞在低氧的水凝胶中迁移得更远。在模拟较小肿瘤内的氧气浓度的水凝胶中，研究人员发现癌细胞从低氧区域迁移到高氧区域。已知癌细胞修饰它们的环境以便它们更容易地穿过这个环境，但是这项研究有助更进一步理解这个过程。

6.Oncogene：阻断癌细胞对低氧应答 遏制最难治乳腺癌

doi: 10.1038/onc.2016.184

来自牛津大学和诺丁汉姆大学的研究人员发现使用一种叫做JQ1的药物能够改变癌细胞对低氧产生的应答反应，在许多乳腺肿瘤中都存在低氧情况，特别是最难以治疗的三阴性乳腺癌。研究发现JQ1通过阻止癌细胞对低氧产生的适应性变化发挥作用，JQ1能够延缓肿瘤生长并限制血管生成。

当氧气水平较低，肿瘤细胞会开启特定基因发送信号，诱导新生血管生成为其提供新鲜氧气，同时也为癌细胞带来生长和传播所需的营养物质。文章作者表示："三阴性乳腺癌是癌症治疗的一个挑战，而JQ1能够阻断癌细胞对低氧的适应性变化，因此可成为帮助女性对抗恶性乳腺肿瘤的重要方法。"

7.Cell Rep：有效杀伤癌细胞需要两类药物“双剑合璧

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.05.052

在一项研究中，研究人员发现一类抗血管生成药物--多激酶抑制剂（TKIs）能够诱导自发性乳腺肿瘤和肺部肿瘤小鼠模型改变低氧状态。在该过程发生后，肿瘤会下调糖酵解过程，转而长期依赖线粒体呼吸作用。

为了进一步发现参与这种代谢变化的信号途径，研究人员利用转录组学，代谢组学和磷酸化蛋白质组学方法进行了分析，结果表明这种代谢变化是由HIF1α和AKT表达下调以及AMPK表达上调所介导，这些分子变化会导致肿瘤细胞对脂肪酸以及酮体的摄取和分解增强。这种代谢方式的转变使得线粒体呼吸作用成为肿瘤存活的一个必要条件。基于上述发现，研究人员将苯乙双胍或ME344等线粒体抑制性药物与TKIs联合使用，发现这两类药物能够协同作用控制肿瘤生长，导致肿瘤细胞发生合成致死。

8.PNAS：“杀不死”的癌症干细胞 低氧环境下竟然还能存活！

doi: 10.1073/pnas.1602883113 

来自美国约翰斯霍普金斯大学的研究人员利用人类乳腺癌细胞和小鼠模型研究了癌症干细胞究竟如何在低氧情况下生存。一直以来，癌症干细胞的增殖都被看作是癌症治疗的主要障碍。

研究人员首先使用了两种人类乳腺癌细胞系进行研究，他们发现低氧能够诱导HIF蛋白表达，进而开启一种叫做ALKBH5的基因，该基因的产物能够移除NANOG mRNA上的甲基基团，抑制NANOG mRNA的降解。如果抑制ALKBH5蛋白的合成，NANOG的水平以及癌症干细胞的数目就会减少；而过表达ALKBH5则可以在无低氧暴露的情况下降低NANOG mRNA的甲基化水平，并增加乳腺癌干细胞的数目。

这项新研究表明低氧条件能够通过胚胎干细胞与乳腺癌干细胞之间相同的生化反应链促进细胞生长，对该过程进行深入了解能够帮助科学家们找到攻克癌症干细胞增殖的新路径。