进展期胃癌治疗的观点

　　胃癌作为中国的高发肿瘤，2011 年CSCO 年会胃癌专场如往常样座无虚席，纵观整个专题报道，胃癌的综合治疗和分子靶向治疗及个体化治疗贯穿始终。胃癌专题论坛在北京大学肿瘤医院沈琳教授、北京军事医学科学院附属医院徐建明教授和四川大学华西医院步宏教授的共同主持下，多位国内知名专家教授对无法手术切除的晚期胃癌目前治疗现状及发展方向进行了详细报告。

　　多学科综合治疗

　　今年CSCO大会的主题是“进一步推动多学科规范化综合治疗”，而胃肠道肿瘤的综合治疗尤为重要。我国Ⅲ期和Ⅳ期胃癌患者占了所有胃癌患者的70%，但关注度最高的人群仍然是治愈潜能很大的局部进展期人群，这部分患者实行以手术为主，辅以新辅助和辅助化疗或放疗的多学科综合治疗，很大程度上提高了根治性切除率，防止了术后复发转移并延长了患者生存期。

　　新辅助治疗新辅助化疗的目的是肿瘤降期、提高手术切除率、减少围手术期并发症及术后复发转移，延长患者生命。MAGIC 研究和FFCD 9703 研究结果均表明，接受新辅助化疗的患者其5年生存率较单纯手术者提高约15%。虽然胃癌新辅助化疗渐露曙光并受到重视，但其循证医学证据尚较少，且治疗模式的可选择性较差，这些均须进一步的探索。

　 辅助治疗的目的是在高效低毒的前提下防止术后复发转移、延长患者生存期。ACTS GC研究和MAGIC研究均很好地诠释了辅助治疗的重要性，术后接受替吉奥单药及XELOX（奥沙利铂联合卡培他滨）方案治疗的患者其3 年无病生存（DFS）率较单纯手术组分别提高了10%及14%。对于术后选择化疗还是放化疗，沈琳教授建议：未达到D2切除或手术中肿瘤可能残余或局部复发风险高的患者应考虑化疗联合局部放疗，而对于D2胃癌根治术后的局部进展期胃癌，应根据患者情况和肿瘤特征考虑XELOX方案或替吉奥化疗，更多更好的辅助化疗方案尚有待大规模临床研究验证。

　　准确的分期无论新辅助治疗还是辅助治疗，都离不开准确的术前术后分期。除了传统的CT分期外，腹腔镜在术前分期中的应用越来越广泛，北京大学肿瘤医院季加孚教授指出，20%的局部进展期胃癌患者存在潜在的腹腔种植，腹腔镜探查避免了不必要的开腹手术，建议对某些高危患者或有条件的单位考虑使用腹腔镜。而对于如何使术后分期更加准确这一问题，中国医科大学第一临床医院的徐惠绵教授则坚持“不放过任何漏网之鱼”的原则，建议对组织标本进行连续切片以提高分期的准确性。不论哪种分期方法，我们坚信，分期越准，疗效越好。

　　分子靶向治疗与个体化治疗

　　分子靶向治疗是近几年的研究热点，与肺癌、乳腺癌、胃肠道间质瘤等肿瘤的分子靶向治疗进展相比，胃癌的分子靶向治疗处于滞后阶段，正当国内外学者陷于“山穷水复疑无路”的境地时，国际著名的TOGA研究开启了胃癌分子靶向治疗的新篇章，可谓是“柳暗花明又一村”。该研究证实，人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性胃癌患者接受曲妥珠单抗联合化疗的疗效及生存均优于单纯化疗，两组客观缓解率（ORR）为47.3% 对34.5%（P=0.0017），总生存（OS）期分别为13.5 个月对11.1 个月（P=0.0048），这使部分HER2阳性患者有了更佳的选择。

　　然而，备受关注的AVAGAST研究却未取得如期结果，虽然贝伐珠单抗联合化疗组的疗效及无进展生存（PFS）期显著优于贝伐珠单抗联合安慰剂组（6.7 个月对5.3个月，P=0.0037），但不能显著改善患者OS期（12.1个月对10.1个月，P=0.10）。更多的胃癌靶向治疗试验正在进行中，胃癌患者能否有更多靶向治疗选择我们翘首以待。分子靶向药物的出现无疑给患者增加了很多选择，但我们可以看到，同一类型胃癌患者对传统化疗或靶向联合化疗疗效的差异性非常大。胃癌的异质性强，患者的生物学行为差别很大，如何为患者制定“同病异治”的个体化治疗方案迫在眉睫。

　　沈琳教授课题组报告了一组数据让我们看到希望：紫杉醇联合卡培他滨一线治疗晚期胃癌的有效率约40%，但如果根据分子标志物TP、TUBB3的表达水平分组分析，结果却截然不同，TP高表达同时TUBB3低表达患者的有效率（87.5% 对14.3%）、PFS 期（251 天对84 天）及OS 期（393 天对196天）显著高于TP低表达同时TUBB3高表达者。目前，大规模的临床前瞻性研究正在进行中，期待分子标志物指导的临床个体化诊疗在胃癌领域开花结果。

　　靶向治疗成为9月17日下午胃癌专题论坛的焦点，复旦大学附属肿瘤医院李进教授和上海交通大学附属瑞金医院张俊教授分别从不同的角度对胃癌分子靶向治疗的现状做了解读，徐建明教授则通过病例分析进一步诠释了靶向治疗的作用和现阶段存在的问题。

　　首先，由于在研的靶向药物单药治疗在胃癌治疗中有效率不足5%，靶向药物联合化疗成为目前临床研究的主要方向。在肿瘤细胞复杂的信号传导系统中，表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）是目前研究最重要的两方面，针对这两个信号传导途径，2009和2010年各有一项重要的Ⅲ期临床试验结果在当年ASCO 年会报告，分别是TOGA研究和AVAGAST研究。两个研究设计上最大的不同在于TOGA研究中具有特定的靶点，纳入的是HER2阳性的晚期胃癌患者，体现了分子靶向治疗时代循证医学指导下的个体化治疗理念，而AVAGAST入组的是所有晚期胃癌患者，没有特殊靶点的选择性，这可能是两个研究最终获得不同结果的一个重要原因。

　　TOGA 研究针对HER2 阳性的晚期胃癌患者，接受曲妥珠单抗联合卡陪他滨+顺铂方案组ORR 和生存期均优于单纯化疗组，联合中位生存期达到13.8个月，这是唯一一项将晚期转移性胃癌患者生存期延长到12个月以上的Ⅲ期临床研究，曲妥珠单抗也因此成为唯一一个被证实可用于胃癌治疗的靶向药物。然而详细分析该研究可以发现，其入组的患者中肠型胃癌比例达到91％，该比例一方面说明肠型胃癌HER2阳性比例高，另一方面也能说明该研究两组患者的生存期优于其他Ⅲ期研究（如FLAGS研究中弥漫型胃癌占56％，生存期仅8.6个月）的原因。尽管如此，该研究结果也为胃癌的靶向治疗带来了曙光。遗憾的是，符合TOGA 研究入选标准[HER2免疫组化（IHC）3＋或荧光原位杂交（FISH）阳性]即HER2阳性的患者仅占全部筛选患者的22.1%，而近些年国内报告的HER2阳性胃癌患者比例由于判读标准不同而各不相同，其中按照TOGA试验标准的研究获得的数据仅为8%~10％，该数据一方面提示临床医生仅能使很少的一部分胃癌患者获益，另一方面又给病理科医生提出了更高的要求，制定规范的胃癌HER2检测和判定标准至关重要。

　复旦大学附属肿瘤医院病理科杜祥教授在该论坛上对胃癌HER2的检测做了详尽的阐述，2010 年7 月中国抗癌协会成立了中国胃癌HER2检测指南制定协作组，并由协助组制定了具体的指南[已发表于《中华病理学杂志》2011年8月第40卷第8期]，该指南推荐的首选检测方法为IHC，IHC3＋者视为阳性患者，IHC 2＋的患者建议进一步行原位杂交[ISH、FISH 或双色银染原位杂交（DSISH）]检测，IHC 2+且ISH+的者视为HER2阳性患者。

　　该指南还对标本的取材和制备过程的要求做了详细描述，例如由于胃癌细胞存在显著的异质性，对于胃镜活检标本要求多点取材6~8块，以保证足够的肿瘤组织，对实验室同样有严格的要求等。该指南的制定将更好地统一临床和病理科医生对HER2检测结果的认识，也能为胃癌患者治疗方案的选择提供更可靠的依据。

　　AVAGAST 研究是针对晚期胃癌采用卡培他滨+顺铂（XP）±贝伐珠单抗治疗开展的全球多中心Ⅲ期临床研究，该结果已为大家所熟悉。与单纯化疗组相比，贝伐珠单抗组ORR和PFS期均有提高，而OS期无显著差异，由于该研究是以OS为主要研究终点，因此是阴性结果。

　　仔细分析该研究可以发现几个问题：首先，作为靶向治疗的研究，该研究并没有针对某一靶点筛选患者，而是采取全部纳入的方式，这样的入组方式对该阴性结果的影响不可忽视；其次，人群选择方面忽略了东西方人种胃癌生物学行为及遗传学等方面差异，在亚组分析中可以发现不同人种的获益程度有明显差别。因此，尽管AVAGAST研究获得的是阴性结果，但并不能认为抗血管生成药物晚期胃癌治疗中无效，进一步找出相应的特异性靶点，设计更合理的研究将是今后的研究方向。

　　本次论坛上除了对靶向治疗进行探讨外，北京大学肿瘤医院张小田教授和南京军区总医院李国立教授还结合各自的临床经验分别对胃癌肝转移的治疗和晚期胃癌动静脉结合的术前化疗进行了详细阐述。

　　关于胃癌肝转移的治疗，首先从转移模式上看，单纯肝转移发生率及预后等方面均有别与结直肠癌，因此治疗难以复制结直肠癌肝转移的治疗模式；其次，多学科综合治疗是胃癌肝转移的主要治疗方向，但具体如何实施还需设计良好的临床试验验证；再次，少数患者可以从肝转移灶切除中获益，但目前仍缺少循证医学证据，因此不作为推荐。

　　关于无法手术切除的晚期胃癌动静脉结合的术前化疗，首先，小样本经验显示出该治疗方法有很好的局部治疗效果，可以使相当一部分患者转化为可切除，改善其预后；其次，需要针对该治疗方法安全性和疗效的前瞻性研究进行验证；再次，该治疗方法与传统静脉化疗的比较仍须验证。

　　总体来说，胃癌靶向治疗目前尚处于初始阶段，复杂的信号通路还须不断探索，即使是曲妥珠单抗这样一个经过验证的药物也仅能使HER2阳性患者中的一部分获益，足以说明靶向治疗的征途还很遥远，但前景是光明的。而针对包括胃癌肝转移和局部晚期无法手术切除的胃癌治疗模式选择还须更多的探索和研究。