液体耐受性的新概念：观点阐述

摘要：液体复苏是急重症医学的核心组成部分。虽然临床医生的工作重点是筛选对液体有反应性的患者，但在评估液体耐受性方面所做甚少。本文我们试图回顾液体耐受性的概念，提出可行性定义，引入相关临床参数，协助临床医生评估液体耐受性，希望成为研究新起点。

1.介绍

输液是脓毒性休克的一线复苏干预措施，旨在通过增加有效心输出量(CO)和氧输送(DO2)来恢复组织灌注。然而，复苏的液体是把双刃剑，治疗指数很低。一方面，输液不足可使灌注不足持续存在，而过量输液可增加器官功能障碍和发病率。

多年来，已经制定了许多策略来优化液体复苏，包括确定更佳的复苏目标，限制性液体策略，早期使用血管加压剂，以及根据全身液体反应性指导补液。然而很少关注液体对静脉系统的影响，这可能导致充血和器官功能障碍。尽管最近已将液体超负荷视为一个独立因素，但在急诊液体复苏与相关伤害之间的关系方面，仍然存在知识空白。事实上，即使是对液体有反应的患者，根据具体临床情况，输液也可能是有害的。新兴的液体耐受性概念可能为平衡液体复苏风险和获益，以及个体化临床管理，提供一个新的和必要的方案。

在这份立场文件中，我们计划：

(1)提出液体耐受性的可操作性定义；

(2)探讨液体反应性、流体过负荷和液体耐受性概念之间的关系；

(3)在液体不耐受的情况下，确定最易受液体伤害的器官以及(4)提出该课题的研究重点。

2.相关定义

液体反应性(FR)是指通过一系列床边试验，能够可逆地增加心脏前负荷，使临床医生能够评估这种操作是否显著增加CO（心输出量）。因此，FR评估允许仅对那些CO增加可能性较大的患者补液。尽管这种指导液体复苏的策略已经得到当前指南认可，并纳入复苏算法，但作为一种增加循环动脉侧血流的工具，仍然对静脉充血视而不见，对器官功能障碍的影响也没有考虑。此外，可能由于生理学的过度简化，FR阳性状态已演变为急性循环功能不全患者强制性液体输液的触发信号。从这个角度来看，休克复苏阶段达到液体无反应状态基本上已经成为一个理想终点，而忽略了潜在的副作用。

人们普遍认为，液体过负荷是液体复苏后全身液体积累的一种状态。它是脱机失败的关键决定因素，与危重患者较高的发病率和死亡率相关。液体过负荷在手术中定义为液体积累增加超过10%，定义方法是将液体平衡除以患者基线体重，再乘以100。不难看出，这个定义过于粗糙，无法把握在更深层次上考虑器官和组织功能时，过量输液的全部后果，其中许多是临床医生没有注意到的。另一方面，作为一种明显的回顾性诊断，不能在复苏期间及时识别，错过了一个关键的机会窗口。

另一方面，液体耐受性可以定义为在不引起器官功能障碍的情况下患者耐受液体的程度。液体耐受性填补了液体反应性和液体过负荷之间的空隙，并克服了它们固有的局限性。在复苏阶段，它平衡了液体对下游(例如,器官灌注)和上游(例如,静脉充血)的影响，这可能使医生修改管理策略，更快速的复苏。

2.1液体耐受性决定因素

什么决定了液体耐受性?多种因素会影响每个器官容纳或处理液体的能力。不可改变的因素包括年龄、合并症(如；结构性心脏病或慢性肺病)，以及初始循环功能障碍的严重程度等。另一方面，应激相关因素，如毛细血管渗漏、炎症、内皮细胞和多糖包被功能，以及初始复苏的充分性，都是潜在可变的决定因素。

液体耐受性的概念试图根据不同功能障碍相关的充血程度，来涵盖不同的腔室和器官。虽然就充血而言，肺是最常见的器官，但重要的是要看到左心以外的器官，包括炎症/毛细血管渗漏和/或右心功能障碍，可能影响器官功能的任何区域。与此同时我们必须承认，在抢救急性期几乎不可能看不到某种程度的液体渗漏，这可能与主要的应激特征和个体炎症反应的程度直接相关。

这个概念意味着，不同器官和腔室维持功能而未出现明显的功能障碍或衰竭，并且所有器官和腔室对液体耐受性都是不同的。一般来说，存在一定程度的损伤时，器官功能障碍的生物标志物或临床体征会异常，但在许多器官中这是未知的(如:肝脏、肠道或肾脏)。一个例子是在明显肾损伤之前应激生物标志物的变化。器官功能障碍的经典标志物，如SOFA评分，在某种程度上是严重功能障碍的晚期表现。

表1液体反应性、液体耐受性和流体过负荷概念的关键内容

2.2临床评估液体耐受性

需要强调，不仅仅是液体过负荷的净容量，而且复苏后必须在病人床边，寻找液体不耐受的迹象。这种评估应该是连续的、多模态和全面的，因为细微信号会指出液体复苏的不同程度副作用和害处，包括患者病史，体格检查，X线片和床旁即时超声(POCUS)，后者是一个广阔的领域，特别是心血管超声，超出了本文范围，将在后续文章中讨论。

以下器官系统最有可能遭受液体超负荷，需要放在临床医生评估液体耐受性的最前沿。下面提到的迹象并非全部，而是一些例子：

（1）肺:需氧器官、肺超声(B线)、胸腔积液、肺毛细血管楔压升高或左房压升高的超声征象。

对于任何形式的氧合不佳者，都应该对肺充血进行彻底评估。感染和炎症会导致更大程度的肺毛细血管渗漏，通常远低于心力衰竭文献中常用的肺毛细血管楔压18 mmHg的阈值。反对实施气管插管和机械通气，来达到指南推荐的复苏液体量。

评估应结合体格检查，体格检查应集中于呼吸功能，同时放射学证据显示肺部严重受累，超声检查显示肺充血(胸腔积液，B线)或左房压升高。

可能还应该估计进展到下一级呼吸支持的可能性。例如无创通气之前，通过鼻导管吸氧3-4L/min的患者也许能够耐受一些液体，然而已经使用无创通气且FiO₂高的患者可能非常接近需要气管插管，需要应用某种程度的床旁临床“格式塔”。

（2）心血管-缺乏液体反应性、D型室间隔，右-左心室(RV:LV)比值>1、有收缩或舒张功能障碍的标志等。

由于功能性血流动力学监测的概念与心肺相互作用密切相关，因此在复苏早期，液体反应性评估认为是一项重要且必要的任务。已经开发并验证了许多方法，如上所述，液体反应性已经演变为一种触发信号，有时是增加液体的“许可证”，目的是满足急性循环功能不全患者的流量和DO₂要求。因此如前所述，休克复苏阶段达到无液体反应状态成为事实上的终点。然而从心血管角度来看，这是耐受性的早期迹象，也许是最明确的迹象。此外，与开始ICU复苏之前的液体反应状态可能是相关的。最近一项RCT，近25%的患者在进入ICU后已经为FR阴性(ICU前仅接受中位数为24ml/kg的液体负荷)，并通过其他方式复苏，其目标实现与FR+相似。

从心脏角度来看，更经典的体征是静脉压升高，如高JVP，外周水肿，听诊异常，如杂音和外源性杂音，都应该指向有限的液体耐受性。床边超声评估可以进一步完善这一点，包括慢性形态异常的迹象，舒张功能障碍，右或左收缩期心室衰竭，以及内脏静脉流动模式异常(即静脉负荷超声评分-VExUS)。其中一些信息可以在床边或最近的正式超声心动图检查中获得，因为慢性异常需要考虑到耐受性“复杂性”。 自主呼吸试验(SBT)中撤除正压通气后CVP的变化也可能是预测液体不耐受的动态指标之一。CVP快速升高(2分钟)与脱机失败有关。总而言之，用于目的性识别液体不耐受的工具及其优点和缺陷，仍然是待研究和开发的问题。

（3）脑-急性损伤。

关于静脉充血如何影响大脑的数据很少，然而这个重要器官位于不可扩张的颅骨内，可能容易受到静脉流出压力增加的影响。某些创伤报道，强调了腹腔间隔室综合征(ACS)对颅内高压(ICH)的影响，甚至表明腹部减压与颅内压降低有关。

其他研究表明，心脏骤停后静脉充血或休克复苏后液体平衡阳性，可能与谵妄等认知功能障碍有关。最近Benkreira等人证实了接受心脏手术的患者门静脉血流搏动与认知功能障碍的关联。

（4）腹部-任何导致血压升高的病理问题，如胰腺炎、严重肠梗阻、腹腔内或腹膜后血肿、任何病因的肠水肿。

腹腔间隔室综合征及其后遗症已有很多报道，正如在重症胰腺炎中所描述的那样，积极的液体复苏会加剧这种情况，尽管缺乏证据支持，但长期以来一直认为是重症胰腺炎的主要治疗方法，这是美国胃肠病学会的建议。

临床医生在体检时应意识到这一点，应毫不犹豫地测量腹内压，并进行相应的处理，特别是在考虑液体复苏时，应充分认识到腹内水肿恶化的风险。虽然这在原发性腹内疾病中更常见，但也可能发生在继发性疾病中，如肠梗阻，这在ICU很常见，原因是固定不动、经口摄入不良和使用麻醉剂。

（5）肾-应激性生物标志物升高，少尿。

有共识认为，在感染性休克中，应尽早给予液体，并达到合适的生理学目标。脓毒症患者表现出对急性肾损伤(AKI)的高度易感性，导致溶质和游离水排出受损。不幸的是，这可能会转化为不希望出现的液体过负荷，因为在液体复苏的益处和潜在危害之间存在微妙的平衡。

作为一个被包裹的腹膜后器官，肾脏可能更容易受到静脉回流压力增加的影响。少尿和肌酐升高是肾损伤晚期和易识别的标志，实际上是AKI定义的一部分。然而明显的功能障碍通常发生在一系列早期预警信号之前，这些信号表明存在与静脉充血相关的肾损伤，如超声测量和应激性生物标志物。

在临床实践中可能出现的不同表型，如图1所示。最重要的是要认识到谁有液体反应，但不是有液体耐受性(1C)，因为这种病人会受到基于液体反应性策略的伤害。同样重要的是要认识到，在疾病过程中，表型会发生变化。 

图1脓毒性休克复苏过程中液体耐受性和反应性之间的潜在相互作用

2.3未确定领域和未来研究

我们显然不知道过量输液导致器官功能障碍的确切途径，最初是一个微循环问题，由于静脉后向流出压力增加，导致局部驱动压下降，引发微循环功能障碍，从而危及细胞氧合?或者是静脉充血问题，至少在器官，如肾脏和肝脏(更容易受到静脉充血)，这一过程会通过增加器官特异性后负荷来减少器官灌注?也许多种机制并存。

另一方面，很明显，与液体不耐受相关的明显器官功能障碍，应该先于循环静脉张力增加，这可能是静脉侧水力参数发出的信号。其中CVP、肺和腹部超声征象和血管外肺水指数的变化可能有一定作用，但水力参数和脏器功能严重程度之间的确切联系尚不清楚。此外，它们提供了一组可以在复苏过程中识别的早期预警信号，为临床医生制定更合理的复苏策略提供了潜在的机会窗口(图2)。

图2危重病人液体损伤的概念模型

未来研究应旨在回答这些问题，和其他有关液体耐受性概念的相关问题。围绕这一概念可以绘制出丰富的研究议程，包括液体耐受性信号与生化及临床结局的关系；液体耐受性，液体反应性和血流反应性之间的关系；器官特异性信号对预后预测的相对权重；临床评分系统的构建；最后在针对结局的研究中，综合评估液体耐受性对临床决策的影响。因此，整合这些概念应该允许临床医生为患者量身定制“最佳血流动力学套餐”，改善组织灌注并避免充血。

3.结论

文献中有足够证据表明，许多临床情况下，液体负荷过重和静脉充血会导致不良的临床结果，特别是在休克复苏中。尽管如此，大多数临床医生现在的重点仍然是直接输液，即心脏和大循环参数，很少或根本没有注意到静脉充血、微循环或与器官功能的关系。液体耐受性的新概念，可以帮助临床医生制定更合理的复苏策略，优化组织灌注，同时避免充血。