Metabolism：肠促胰素抑制胰岛B细胞的凋亡
2015-01-19 angletears 译 MedSci原创
糖尿病的发病率持续增加，伴随而来的心血管疾病、肾病的病死率也急剧上升。 近些年来，以肠促胰素为基础的新型抗糖尿病药物，越来越被临床所认可。肠促胰素是由肠道内分泌细胞分泌，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌的激素。主要的肠促胰素，有两种GLP-1和GIP，GLP-1是由远端回结肠的L细胞分泌的,GIP是由十二指肠和上段空肠分泌的。在2005年，以GLP-1为基础的药物，GLP-1类似物艾塞那肽，第一个
糖尿病的发病率持续增加，伴随而来的心血管疾病、肾病的病死率也急剧上升。 近些年来，以肠促胰素为基础的新型抗糖尿病药物，越来越被临床所认可。肠促胰素是由肠道内分泌细胞分泌，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌的激素。主要的肠促胰素，有两种GLP-1和GIP，GLP-1是由远端回结肠的L细胞分泌的,GIP是由十二指肠和上段空肠分泌的。
在2005年，以GLP-1为基础的药物，GLP-1类似物艾塞那肽，第一个被FDA批准成为临床用药。2006年，DPPVI抑制剂西格列汀，也被引入临床。目前，在美国应用的GLP-1类似物，有艾塞那肽和利拉鲁肽；DPPVI抑制剂有西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀。最近的一篇META分析显示，使用GLP-1类似物治疗30周，平均HbA1c下降1%，体重下降1.5-2.5Kg；而使用DPPVI抑制剂，HbA1c下降0.5-1%。研究证明，老年糖尿病患者，与年轻糖尿病患者相比，餐后GLP-1的水平明显降低。这就说明，这些新型药物的疗效存在个体差异性。
目前，越来越多的研究，开始关注肠促胰素为基础的药物在改善血糖和减轻体重以外的获益，比如：心血管的保护作用、胃肠道的功能、胰岛B细胞的数量和功能，以及其可能的副作用。
动物实验证明，以GLP-1为基础的药物对胰腺B细胞的影响，主要是通过促进胰岛B细胞的增殖、分化，抑制其凋亡，从而改善胰岛B细胞的功能。而且，GLP-1受体敲出的小鼠，胰岛B细胞的凋亡速度更快。将小鼠的胰岛素瘤细胞系使用GLP-1预处理后，可以抵制H2O2诱导的细胞凋亡。Zucker等人的研究，进一步证明，向糖尿病小鼠的离体胰岛细胞直接灌注GLP-1，可以抑制胰岛素B细胞的凋亡，促进B细胞的增殖。此外，体外培养人的胰岛细胞，使用GLP-1进行灌注，也能观察到同样的结果——胰岛B细胞的凋亡数目，明显减少。
研究证明，GLP-1可以通过多种信号通路，产生抗B细胞凋亡作用，比如促进抗凋亡因子Bcl-2、Bcl-x及cAMP的生成，激活PI3K和PKB两个通路。
GLP-1抗B细胞凋亡的作用，也可以通过EGFR-PI3K通路抑制Foxo1的激活，促进转录因子Pdx-1和Foxa2的激活产生。实验证明，Pdx-1缺陷的小鼠，艾塞那肽的抗B细胞凋亡作用也减弱了。
除了PKA通路外，GLP-1可以通过抑制蛋白B引起的ERK1/2的激活，导致凋亡蛋白前体的失活。同时，艾塞那肽4也可以通过减少TXNIP（促凋亡因子之一）的表达，抑制氧化应激作用引起的胰岛B细胞的凋亡。此外，抑制6碳氨基末端的激酶活性，也可以抑制细胞因子诱导的细胞凋亡。
艾塞那肽也可以通过抑制内质网的氧化应激，抵抗B细胞的凋亡。而利拉鲁肽可以通过激活mTOR/AMPK通路，抑制糖毒性导致的胰岛B细胞的凋亡。
所有这些动物实验都证明，以GLP-1为基础的新型药物，可以抑制B细胞的凋亡，提高B细胞的存活率。体外培养的胰岛细胞，也得出类似的结果，但是，以GLP-1为基础的药物，对在体的人体胰岛B细胞的影响，仍有待进一步研究。研究肠促胰素抗B细胞凋亡的机制，有助于将来研究更多抗糖尿病药物。
原始出处：
Goundan PN1, Underwood P2, Mantzoros CS3.Incretin therapy and Beta cell function.Metabolism. 2015 Feb;64(2):157-9. doi: 10.1016/j.metabol.2014.10.006. Epub 2014 Oct 13.
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