周玉杰：2012ESC心房颤动管理指南

2010ESC心房颤动治疗指南发布已经2年了，2年多来一些新型口服抗凝药物的临床研究如AVERROES（Apixaban vs ASA）、ROCKET-AF（Rivaroxaban vs VKA ） 、 ARISTOTLE (Apixaban ) 相继发表，为新型抗凝药物临床应用提供了更充分的证据，同时一些新的治疗药物被批准上市，鉴于此2012年8月27日ESC会议发布房颤治疗指南2012更新版，强调更早的发现和诊断AF，更加细化卒中危险分层，更加积极的抗凝策略，为临床医师治疗AF提供了更加全面、详实的指导。
一、 积极筛查，早期发现AF
指南指出，AF在发达国家的发病率大约在1.5%-2%。AF患者卒中的发生率增加5倍，充血性心力衰竭的发生率增加3倍，同时死亡率也较高。因此在并发症出现之前早期发现和诊断AF比预防卒中更为重要，指南推荐对于65岁及以上的患者可以随时测量脉搏，对于脉搏不规律的患者建议行心电图检查及时发现AF（ⅠB）
二、 卒中和出血评估
1．精确辨识真正的卒中低危患者----CHA2DS2-VASc 评分推荐：指南强烈推荐在临床实践中，医师的关注点应该从发现"卒中高危"患者转变到发现 "真正的卒中低危"患者（如年龄小于65岁的孤立性AF患者，这部分患者不需要抗凝治疗）。CHADS2评分相对简单，没有包含临床上常见的一些卒中危险因素，很多CHADS2评分低危的患者（score=0）并不是真正的低危。CHA2DS2-VASc评分包含了临床上最常见的卒中高危因素，越来越多的证据显示该评分可以发现真正的卒中低危患者，优于CHADS2评分。在CHADS2 评分=0的患者，1年的事件发生率分别为0.85％(CHA2DS2-VASc score=0)，1.75%(CHA2DS2-VASc score=1)，2.69%(CHA2DS2-VASc score=2)，3.2%(CHA2DS2-VASc score=3)。指南推荐应用CHA2DS2-VASc 评分评估非瓣膜病AF患者卒中风险（ⅠA）。
2．平衡卒中/出血风险----HAS-BLED 出血评分推荐：非瓣膜病AF患者在给予抗栓治疗前均应该进行出血风险评估（ⅠA）。ESC房颤指南、加拿大心血管指南、欧洲心脏节律协会等均推荐应用HAS-BLED评分，≥3的视为高危患者，应规律复诊，严密观察以防止出血事件（Ⅱa）。但是应用该评分的目的并不是要让出血高危的患者不接受抗凝治疗 ，而是使临床医师有客观的工具评估AF患者的出血风险，及时纠正未被控制出血危险因素（Ⅱa）。
三、 新型的口服抗凝药物（novel oral anticoagulants-NOACs）
指南指出阿斯匹林预防卒中的作用有限，并且有潜在的危害，其主要出血的发生率与口服抗凝药物没有差异，尤其在高龄患者。指南不再推荐卒中低危患者应用抗血小板治疗，抗血小板药物（阿斯匹林、氯吡格雷单独或联合）仅限于拒绝应用口服抗凝药物（OAC）的患者（Ⅱa）。
目前临床上应用的新型的口服抗凝药物主要包括2类：直接凝血酶抑制剂（达比加群）和Xa因子抑制剂（如利伐沙、阿哌沙班等）
1． 达比加群酯(Dabigatran etexilate)
基于RE-LY的研究结果，美国FDA、欧洲EMA以及多个国家批准达比加群用于预防卒中和系统性栓塞。EMA的适应症是：非瓣膜病AF患者，具有至少1个卒中危险因素（既往卒中、TIA或系统性栓塞；LVEF＜40％；症状性心衰、年龄≥75岁或≥65岁至少伴有以下疾病-糖尿病，冠心病或高血压）。FDA批准150mg bid,严重肾功能不全的患者75mgbid;EMA批准了110mg和150mg两个剂量。
2． 利伐沙班(Rivaroxaban)
ROCKET-AF研究是随机、双盲的大型临床研究，入选了14264例AF患者，随机接受利伐沙班20mg/天（CrCL30-49mL/min的患者15mg/天）或华法林治疗。入选患者卒中的风险高于其他NOAC AF研究。结果在卒中和系统性栓塞一级终点上，利伐沙班不劣于华法林。缺血性卒中没有明显下降，但是出血性卒中和颅内出血的发生率在利伐沙班组明显降低。利伐沙班已被FDA和EMA及多个国家批准用于预防非瓣膜病AF的卒中。
3．阿哌沙班(Apixaban )
AVERROES是双盲、双模拟研究，入选了5599例不适宜或者不愿意接受VKA治疗的AF患者，随机接受阿哌沙班（5mg bid，年龄≥80岁、体重≤60kg、血肌酐≥1.5mg/dL剂量调整为2.5mg bid）和阿斯匹林（81-324mg/天）治疗。平均随访1.1年，研究由于阿哌沙班组卒中和系统性栓塞的一级终点下降55％而提前终止。两组主要和颅内出血的发生率没有显著性差异。
ARISTOLE研究也是随机、双盲、双模拟的Ⅲ期临床研究，对比阿哌沙班与华法林在非瓣膜病AF患者中的应用。入选了18 201例患者，与华法林相比，阿哌沙班组卒中和系统性血栓的一级终点下降21％，主要出血下降31％，全因死亡下降11％。
阿哌沙班尚未被FDA和EMA批准。指南之所以列入该药，是因为考虑在指南发布后不久，阿哌沙班可能会被批准用于临床。
四、临床应用提示
截止到目前为止，NOCAs相关的临床研究均提示这些药物预防卒中的作用不劣于华法林，并且更安全、耐受性更好，颅内出血的发生率更低。基于此，对于非瓣膜病AF患者，指南提高了NOACs预防卒中的推荐级别，与华法林相同均为（ⅠA）类。由于缺乏头对头的研究，各NOACs之间孰优孰劣尚无法评判。同时由于临床经验有限，应用NOACs抗栓时应该严格遵循适应症。
当患者要从VKA转化到NOAC时，只要INR降到2.0以下就可应用NOAC，其抗凝作用可以快速起效。当患者要从NOAC换为VKA时，两种药物应该重叠使用2-3天，以待华法林起效。
由于NOAC或多或少都要经过肾脏排泄（达比加群80％从肾脏排泄），因此患者应用这些药物前必须评估肾脏功能，肾功能不全的患者应该每年监测2-3次，根据肾功能调整药物剂量。另外，NOACs没有特异性的拮抗剂，一旦发生出血主要以支持治疗为主。
临床上部分服用NOACs的患者可能同时伴有ACS或需要PCI治疗，这部分患者可能需要一段时间的三联治疗，相关的研究很有限。可先用三联（OAC + Aspirin +Clopidogrel），之后OAC+1种抗血小板药，1年之后病情稳定可以只用OAC。研究显示达比加群可能会增加MI的发生率，对于ACS的患者，如果需要抗凝治疗可以首选VKA或其他的NOAC。AF伴稳定性血管性疾病的患者，可以只应用OAC，不需要合用阿斯匹林，否则会增加严重出血的发生率。
持续超过48小时或持续时间不详的AF，如需转律，可以应用OAC（华法林维持INR2-3，达比加群），推荐复律前≥3周，复律后≥4周，无论采用何种复律方式（ⅠB）
综上所述，ESC房颤指南更新主要突出了减少AF疾病本身和治疗相关并发症的主旨。提出早发现、早治疗；通过 CHA2DS2DS2-VASc评分筛选出真正的低危患者，提升了新型口服抗凝药物的地位（NOACs安全、有效、使用方便）；提出了更为积极的抗凝策略。但是与华法林数十年的临床应用经验和低廉的治疗费用相比，NOACs的临床应用经验还很有限、费用昂贵，是否具有良好的效价比，能否全面替代华法林还是未知数。路漫漫其修远，房颤治疗尚需努力。