战胜癌症：光靠重磅药物可不行

美国尼克松总统于1971年宣布了“癌症战争”的到来，然而四十多年后的今天，我们正在输掉这场战争。据美国癌症协会报道，2014年美国将诊断出167万的新癌症病例。今年，将有58.6万的美国人死于癌症，而整个世界范围内将有600万人死于癌症。尽管通过加大癌症治疗和预防上的投资，美国的癌症死亡率降到了85%以下，但是这与1975年比只下降了8%。这也许会让我们对目前采取的应对癌症的策略产生怀疑。爱因斯坦曾说过，疯狂就是一遍一遍地做着同样的事情，但却期待着不同的结果。战胜癌症真的是依靠越来越多的重磅药吗?

癌症治疗的支出是巨大的。2013年全球抗癌药的销售额为850亿美元，多数药物以超过10万美元的价格在市场上销售。然而，平均而言，只有四分之一的患者对任何特定的治疗有响应，这是非常低的一个响应率，很少有患者得到实际的治疗。自尼克松总统对癌症宣战以来，狂热的癌症治疗研究占了主导地位。但是，结果是令人沮丧的，如图1所示，85岁以下的癌症患者的死亡率只比1975年降低了8%。比较而言，心脏病的死亡率下降了高达60%左右，下降幅度是癌症死亡率很多倍。

从图2可以看出，许多癌症的存活率是相似的，秘诀就是在癌症的早期诊断出来。早期发现的话，大多数接受低风险手术的患者的生存率接近90%;但是在癌症晚期发现的话(III期或IV期)，治疗方案只能选择毒副作用极强的放疗、化疗等，存活率会随之急剧下降。现在看来，第一段中提出的问题答案已经很明显了。战争癌症真正的途径是做好早期检测，选择针对癌症激活途径的靶向性治疗方案。

我们总是在寻找各种拯救58.6万可能会死于癌症的已确诊的患者，但我们忽略了一个非常惊人的事实，有超过三分之一的美国人(1.2亿)在他们的一生中可能会被诊断出癌症。难道我们不应该花费更多的精力和金钱让这1.2亿的人能够获得早期诊断吗?

生物标志物的发展

新型生物标志物在早期诊断领域发挥着很大的作用。如果能够有效捕获血液中的生物标志物，而不是过分依赖肿瘤活检，这将对病人和整个癌症治疗行业产生深远的影响。目前，科学家们已经发现了一些有名的生物标志物，包括游离DNA(cfDNA)、miRNAs和外泌体(Exosomes)。所有这些生物标志物的获取都可以通过非侵入性的方法，它们也已被证明可作为癌症筛查、预后、监测以及治疗响应的临床生物标志物。

癌细胞凋亡和坏死时会自然释放cfDNA。非侵入性检测让血液中循环cfDNA的丰度(达到每毫升1000亿DNA片段)和半衰期(16.3分钟)更适合于癌症检测。cfDNA检测是通过简单的抽血，而不是侵入性的活检，它是解决肿瘤异质性问题的一个变通方案。cfDNA分析能够检测出预示癌症发生和发展的遗传以及表观遗传变化。

尽管cfDNA已经在无创产前检测(NIPT)市场中商业化，但是cfDNA在癌症检测中有效性的研究仍在进行中。最近的研究表明，cfDNA测试显示出了与肿瘤负荷极大的相关性，95%以上的肿瘤中检测到了基因突变。对IV期的非小细胞肺癌(NSCLC)患者而言，在II期阶段所有的患者都能检测到cfDNA，在I期阶段有50%的患者能检测cfDNA。

血清和血浆中循环的miRNAs是另一个被看好的、具有前景的非入侵性癌症生物标志物。miRNAs具有显著的稳定性，非常适合用于评估难以进行活检的转移性疾病。

大多数类型的细胞都可以分泌外泌体，它能够揭示释放它的细胞的分子指纹和细胞状态，被分泌出来后很容易进入血液和尿液中，是一种很有价值的生物标志物。越来越多的证据表明，外泌体的DNA(exoDNA)代表了整个基因组，反应了肿瘤细胞的突变状态。肿瘤细胞外泌体的exoDNA对癌症的早期检测非常重要。

NGS的重要性

当然，测定这些有前景的生物标志物需要一种可靠且灵敏的检测技术。分子医学中有一项非常适合这种检测的技术——下一代测序(NGS)。在过去的十年中，NGS快速发展，检测效率变得更高。NGS的灵敏度、速度、价格让它成为了一项极具吸引力的技术。越来越的证据表明，NGS可以在很短的时间内，通过少量的样本精确测定这些生物标志物。

随着NGS分析能力的不断增强，检测成本也会随之下降，这对临床肿瘤学会产生巨大的影响。使用NGS测定癌症诊断和治疗监测过程中的生物标志物对患者具有更大的益处。值得注意的是，NGS的使用依然处于早期阶段，临床NGS测序如何进行注册审批依然是个问题。如果这个问题能够被克服，那么我们将有机会改变癌症检测和管理的方式，同时也将会导致产业和医疗机构的重大重组。

总之，将癌症从“死刑”转变为一种相对可治愈的疾病需要采取一种新的方法。使用NGS技术测定如cfDNA之类的生物标志物为改变癌症的治疗提供了最大的希望。希望，这一领域的快速发展能够让人类在与癌症的这场战争中取得胜利。