【Blood Adv】axi-cel治疗LBCL的桥接治疗不影响生存：美国淋巴瘤CART联盟研究

桥接治疗

Axicabtagene ciloleucel (axi-cel)是一种CAR T细胞产品，可用于复发难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）。对于CAR T细胞治疗来说，患者需要首先接受白细胞单采以获得用于制造的自体 T 细胞，然后需要等待T 细胞扩增并经过基因工程改造以表达抗 CD19 CAR 结构，而生产周期的长度取决于生产商的能力和使用的工艺。英国一项真实世界研究中，单采到输注的时间（静脉-静脉时间）可长达41天。

桥接治疗（BT）定义为在白细胞单采后和清淋化疗开始前接受的抗淋巴瘤治疗，不同CAR T产品的研究对于桥接治疗的要求也不同，目前仍不清楚桥接治疗是否影响 CAR-T 细胞治疗的后续结果，特别是对于axi-cel。桥接治疗的可能结局是肿瘤体积减小和/或患者状态改善，但也可能具有毒性或无效。

学者对大型多中心队列进行了回顾性分析，以更好地了解在 axi-cel 制备过程中，接受桥接治疗的患者与未接受桥接治疗的患者相比结局如何。研究结果近日发表于《Blood Advances》。

要点

1、在接受 axi-cel 的患者中，桥接治疗对缓解率、无进展生存期和总生存期无显著影响。

2、放疗桥接的结局与非放疗桥接治疗相似。

研究结果

该研究纳入美国淋巴瘤CAR T联盟17家中心接受axi-cel单采的R/R LBCL患者。分析包括意向治疗 (ITT) 和改良 ITT(mITT) 分析；mITT分析纳入所有接受 axi-cel 治疗的患者，而 ITT 分析纳入所有接受白细胞单采的患者，无论其最终是否接受 axi-cel 输注。

患者特征

298例患者接受白细胞单采，其中23例患者未接受 axi-cel 治疗：20例体能状态下降或在 CAR T 细胞给药前死于疾病进展，1例因严重感染推迟，1例因肾衰竭推迟，1例在类固醇桥接治疗后疾病无法测量。在接受axi-cel（即“输注”或 mITT 队列）的275例患者中，143例 (52%) 患者接受了桥接治疗。整个队列中，从白细胞单采至开始清淋化疗的中位时间为26天。在298例白细胞单采（或称 ITT 队列）中，160例患者 (54%) 接受了桥接治疗。接受桥接治疗的患者中89%(143/160)最终接受 axi-cel 治疗，但未桥接治疗的患者中96%(132/138)最终接受 axi-cel 输注（图1）。

与未接受桥接治疗的患者相比，接受桥接治疗的患者具有更高比例的高危基线特征（表1），这些包括体能状态较差 (ECOG>2)、IPI评分较高、大肿块发生率较高、LDH水平较高和不符合 ZUMA-1 合格标准的患者发生率较高（表1）。

缓解和生存

桥接治疗组的未校正PFS(HR=1.61，P=0.002) 和OS(HR=2.04，P<0.001) 均短于无桥接治疗组（图2A，B）。在多变量分析中，校正混杂因素（包括性别、ECOG、分期、治疗线数、难治性、既往自体干细胞移植、预处理时LDH、大肿块和符合 ZUMA-1 的所有合格标准）后，PFS（HR=1.13，p=0.481）或OS(HR = 1.47，p=0.053) 不再存在差异。输注 axi-cel 后，无 桥接治疗组患者的完全缓解 (CR) 率显著更高 (70% vs 59%，p=0.04)，总缓解率 (ORR) 数值更高未达到统计学显著性 (87% vs 79%，p=0.08)（图2C）。倾向性评分匹配（包括性别、ECOG、分期、治疗线数、难治性、既往自体干细胞移植、预处理时LDH、大肿块、IPI和符合 ZUMA-1 的所有合格标准）后的分析显示，桥接治疗组和无桥接治疗组之间的PFS(HR=1.25，P=0.23)、OS(HR=1.39，P=0.09)、ORR和 CR 率均无统计学显著差异（图2D、E和F）。

毒性

mITT 队列中接受桥接治疗与未接受桥接治疗的患者的毒性见表2。输注 axicel 后，桥接治疗组患者的重度（≥3级）细胞因子释放综合征 (CRS)(8% vs. 5%，p=0.35) 和重度免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)（34% vs. 27%，P=0.2）相似；但桥接治疗组入住 ICU 率较高（42% vs. 23%，p=0.001），中位住院时间也是如此（平均18.5天vs. 15.7天，p=0.04）。虽然未收集血细胞减少的数据，但桥接治疗组 CAR T 治疗后 G-CSF 的使用率较高 (48% vs. 33%，p=0.01)（表2）。倾向性评分匹配后，桥接治疗组与无桥接治疗组的≥3级CRS、≥3即ICANS、G-CSF使用率、入住 ICU 率和住院时间无统计学显著差异（表2）。

数据截止时，mITT队列中共有129例患者死亡，其中82例患者 (64%) 接受了桥接治疗。桥接治疗组9例 (7%) 和无桥接治疗组3例 (2%) 死于非复发原因。

桥接治疗类型对结局的影响

桥接治疗由治疗医生酌情提供，导致剂量、方式和使用的方案也不同。为了便于分析而将桥接治疗方案 (mITT 队列，N=143) 分为化疗 (N=72)、靶向治疗 (N=15)（来那度胺、伊布替尼等）、仅放疗 (N=19) 和皮质类固醇 (N=37)。在接受桥接化疗、靶向治疗、放射治疗和皮质类固醇治疗的患者中，PFS（中位 PFS 分别为6.2、5.1、6.0和4.5个月；单变量P=0.88，多变量分析P=0.75）和OS（中位 OS 分别为19.6、14.9和11.4个月和未达到；单变量P=0.37，多变量分析P=0.64）均无显著差异（图3A-B）。此外作者比较了包括放疗（RT桥接）的桥接治疗方案 (N=26，包括19例单纯RT和7例RT联合全身治疗) 与所有其他桥接治疗方案联合（非 RT 桥接）(N=117) (mITT)。考虑到与使用或不使用放疗作为桥接治疗相关的潜在混杂变量，使用倾向性评分匹配从非 RT 桥接组中确定44例受试者，其基线特征与24例接受 RT 桥接的患者匹配。倾向性评分匹配后，未观察到 RT 桥接组和非 RT 桥接组之间PFS、OS、ORR或 CR 率的统计学显著差异（图3C、D和E）。

ITT分析

在ITT队列进行了进一步分析，在所有接受白细胞单采的患者中比较了桥接 (n=160) 与无桥接治疗(n=138)，无论最终是否接受 axi-cel 输注（图1）。倾向性评分匹配后，ITT分析产生的结果与 mITT 分析相似。

总结

在这项多中心回顾性研究中，作者分析了在输注 axi-cel 治疗 R/R LBCL 之前接受桥接治疗的患者的特征和结局，发现选择接受桥接治疗的患者具有较高比例的 axi-cel 失败高危特征，包括体能状态较差、IPI评分较高、疾病体积较大和 LDH 升高。在未校正的分析中，mITT队列中接受桥接治疗和 axi-cel 的患者的 PFS 和 OS 显著较差，CR率较低；但在多变量分析和倾向性评分匹配后，PFS、OS、ORR和 CR 率之间无显著差异。尽管桥接治疗未增加 CAR T 细胞治疗的风险，但使用的桥接治疗类型在改善高危特征的患者结局方面也并不成功。

总的来说，在33个月的长期随访中，目前的桥接疗法对 CAR T 治疗后的治疗结果没有显著影响，桥接放疗并不优于非放疗桥接；但应根据个体情况谨慎考虑提供桥接治疗的决定。此外，还需要更多的研究来确定哪种类型的桥接治疗可以改善接受自体 CAR-T 细胞产品的患者的结局。

参考文献

Jain MD,et al. Bridging therapy with axicabtagene ciloleucel for large B-cell lymphoma: Results from the US lymphoma CAR-T consortium.Blood Adv . 2023 Nov 16:bloodadvances.2023011489. doi: 10.1182/bloodadvances.2023011489.