Blood：β-catenin-TCF/LEF信号通过上调G-CSF受体促进粒细胞分化
2020-09-02 QQY MedSci原创
经典Wnt信号通路受β-catenin与TCF/LEF转录因子的相互作用调控，Wnt-靶基因随后转录激活。本研究研究了β-catenin-TCF/LEF相互作用在造血系统中的作用。
中心点：
β-catenin- TCF/LEF的相互作用障碍会破坏稳态和紧急颗粒生成；
TCF/LEF因子通过直接与Csf3r的启动子和增强子区域相互作用调控G-CSF受体表达。
摘要：
经典Wnt信号通路受β-catenin与TCF/LEF转录因子的相互作用调控，Wnt-靶基因随后转录激活。在造血系统中，该通路的功能主要通过对β-catenin的非特异性遗传操作来研究，但往往得到相互矛盾的结果。
在本研究中，Danek等采用表达人TCF4转录因子截断显性阴性形式（dnTCF4）的小鼠来研究β-catenin-TCF/LEF相互作用在造血系统中的作用，该小鼠模型的β-catenin-TCF/LEF的相互作用被破坏。β-catenin-TCF/LEF的相互作用被破坏导致未成熟血液细胞积累，粒细胞分化减少。
在机制上，dnTCF4祖细胞的Csf3r基因下调，G-CSF受体水平降低，G-CSF治疗后下游Stat3的磷酸化减弱，G-CSF介导的分化受损。染色质免疫共沉淀实验证明TCF/LEF因子与CSF3R的启动子和推测的增强子区域直接结合。抑制β-catenin信号可损伤粒细胞急性生成程序的激活，粒细胞急性生成需要维持和扩增髓系祖细胞。
（5-氟尿嘧啶处理后的WT和dnTCF4小鼠存活时间的影响）
因此，dnTCF4小鼠容易感染白色念珠菌，对5-氟尿嘧啶诱导的粒细胞再生更敏感。重要的是，遗传和化学抑制人CD34+细胞的β-catenin-TCF/LEF信号可减少粒细胞分化，而激活该信号可增强粒细胞生成。
总而言之，该研究表明，β-catenin-TCF/LEF复合物直接调节G-CSF受体水平，从而在稳定状态和紧急状态下控制髓系祖细胞向粒细胞的适当分化。该研究揭示了β-catenin信号通路在精细调节粒细胞生成中的作用，为以提高或减少中性粒细胞生成的临床干预提供理论支持。
原始出处：
Petr Danek,et al. β-catenin-TCF/LEF signaling promotes steady-state and emergency granulopoiesis via G-CSF receptor upregulation. Blood. August 21,2020.
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