Nature：一种单一的设计性DNA药物治疗有望完全治愈帕金森症！

帕金森病的特征是黑质多巴胺神经元的丢失。与其他神经退行性疾病类似，目前帕金森氏症也没有特殊的治疗方法。虽然大多数治疗策略旨在防止神经元丢失或保护脆弱的神经元回路，但近日，付向东团队成功替换丢失的神经元以重建中断的回路，完全治愈了小鼠的帕金森病。

人体内有一种叫做PTB的蛋白质，这种蛋白质以结合RNA并影响细胞中哪些基因被“激活”或“休眠”而闻名。为了研究PTB蛋白质的作用，科学家经常操纵细胞来减少其数量，然后观察会发生什么。近日，一项突破性的研究发现：仅仅是一种抑制小鼠PTB的单一治疗方法，便能使老鼠的帕金森氏症症状完全消失。

这项研究由美国加州大学圣地亚哥医学院的付向东博士领导并于2020年6月24日发表在《自然》杂志上。题目为“Reversing a model of Parkinson’s disease with in situ converted nigral neurons”

几十年来，加州大学圣地亚哥医学院的付向东博士和他的团队一直在研究PTB这种蛋白质。几年前，一位在付向东实验室工作的博士后研究员采用了这种方法，利用siRNA使结缔组织细胞（称为成纤维细胞）中的PTB基因沉默。但这是一个需要反复执行的乏味过程。一开始，他对此感到厌倦，并试图说服付向东使用其他的技术来建立一个长期缺乏PTB的稳定细胞系。

但几周后他注意到了一个奇怪的现象，神经元的数量大量增加，只剩下很少的成纤维细胞。

通过这种偶然的方式，研究小组发现，仅仅抑制或删除一个基因，即编码PTB的基因，就能将几种类型的小鼠细胞直接转化为神经元。

最近，付向东和他实验室的另一位博士后研究员郝倩博士将这一发现向前迈出了一大步，他们仅仅用了一种抑制小鼠PTB的单一治疗方法，就能将原生星形胶质细胞（大脑星形支持细胞）转化为产生神经递质多巴胺的神经元。研究结果显示，小鼠的帕金森氏症症状消失了。这可能成为帕金森病和其他神经退行性疾病的新治疗方法。

反义寡核苷酸，也被称为设计性DNA药物，是神经退行性疾病和神经肌肉疾病研究的一种行之有效的方法，也是治疗脊髓性肌萎缩症和其他几种目前正在临床试验中的疗法的基础。

研究人员将PTB反义寡核苷酸直接应用于小鼠的中脑，中脑负责调节运动控制和奖励行为，而在帕金森病中，中脑通常会失去产生多巴胺的神经元。对照组小鼠接受空病毒或不相关反义序列的模拟治疗。

在接受治疗的小鼠中，一小部分星形胶质细胞转化为神经元，使神经元数量增加约30%。多巴胺水平恢复到与正常小鼠相当的水平。更重要的是，神经元得到生长并将这一过程延申到大脑的其他部位。对照组小鼠则没有变化。

通过两种不同的肢体运动和反应测量，治疗后的小鼠在一次治疗后的三个月内完全恢复正常，并且在其余生中完全没有帕金森氏症的症状。相比之下，对照组小鼠没有改善。

该研究的共同作者威廉·莫布里（William Mobley）博士说：“我对所看到的一切感到震惊。这种治疗神经退行性变的全新策略给我们带来了希望，即使是那些晚期患者也有可能得到帮助。”

PTB在其中的作用是什么？付向东说：”这种蛋白质存在于许多细胞中，但当神经元开始从它们的前体发育时，它自然会消失。我们发现，强迫PTB消失是细胞激活产生神经元所需基因的唯一信号。”

付向东还强调，虽然这项研究证明了这种治疗概念，但老鼠并不是人，研究小组使用的模型并不能完全概括帕金森病的所有基本特征。

接下来，研究小组计划优化他们的方法，并在帕金森氏症的小鼠模型中进行测试。他们还为PTB反义寡核苷酸治疗申请了专利，以便在人类身上进行试验。

付向东说：“我的目标是通过临床试验来验证这一方法，以此作为帕金森氏症，以及其他神经退行性疾病的治疗方法，如阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏病和中风。甚至是否可以针对PTB来纠正大脑其他部位的缺陷，治疗像遗传性脑缺陷之类的疾病呢？”

“我打算在我学术生涯的剩余时间里回答这些问题。”

付向东博士

原始出处：Hao Qian, Xinjiang Kang, Jing Hu, et al. Reversing a model of Parkinson’s disease with in situ converted nigral neurons. Nature. 24 June 2020