糖尿病的未来：精准预测 精准诊断 精准治疗
2019-07-09 翁建平 等 中华糖尿病杂志
文章来源：中华糖尿病杂志，2019，11(6)： 369-373作者：翁建平 朱大龙 母义明 赵家军 纪立农 Leif Groop 宁光单位：中国科学技术大学附属第一医院 南京大学医学院附属鼓楼医院 解放军总医院 山东省立医院 北京大学人民医院 瑞典隆德大学Malmo大学医院 上海交通大学医学院附属瑞金医院精准医学，或者说个体化医学，由时任美国总统奥巴马于2015年国情咨文演说中提出，所倡导的
文章来源：中华糖尿病杂志，2019，11(6)： 369-373
作者：翁建平 朱大龙 母义明 赵家军 纪立农 Leif Groop 宁光
单位：中国科学技术大学附属第一医院 南京大学医学院附属鼓楼医院 解放军总医院 山东省立医院 北京大学人民医院 瑞典隆德大学Malmo大学医院 上海交通大学医学院附属瑞金医院
精准医学，或者说个体化医学，由时任美国总统奥巴马于2015年国情咨文演说中提出，所倡导的是在对疾病制定预防和治疗方案时需要考虑每一个体的不同遗传背景、环境因素以及生活方式的理念。其实这种想法或概念从医学发展的初期开始就一直存在，已经不是一个新的名词，但是囿于当时有限的检测和治疗手段，医学的"精准化"进程相当缓慢。进入当代以来，随着科学的进步，新的技术及研究手段不断涌现，尤其是"组学（omics）"的发展以及后续针对性的靶向药物的研发，使得疾病的精准防治成为了可能。其中癌症的精准医学发展无疑是其中的佼佼者，基于活检或手术切除组织的特定生物标志物的差异，能够对患者生存期进行更准确的预测，预判治疗效果，并为制定个性化的化疗方案或联合靶向治疗方案提供依据，显着延长了患者的生存时间，并一定程度上提高了患者带瘤生存的质量。
糖尿病作为一种与生活方式和环境因素密切相关的慢性非传染性疾病，影响人群范围广，并发症致残、致死率高，需要庞大的社会资源及医疗资源支出。如何更准确地预测、预防、减少糖尿病的发病，以及制定更有效的治疗方案以减少并发症的发生发展，成为目前面临的难题。在奥巴马提出精准医学概念时，糖尿病是与肿瘤同时被提出的两个疾病之一。然而相比于肿瘤领域，糖尿病在精准医学的发展上，从诊断、分型到治疗，均明显落后。糖尿病的确诊至今仍依靠单一的血糖指标，即血清葡萄糖水平或者新近的糖化血红蛋白（HbA1c）水平。从诊断上看，糖尿病已经成为一种"数字病"。实际上确诊的糖尿病患者除了慢性高血糖症这个共同点以外可能再没有其他共同之处。即使进一步进行分型，依据目前通用的糖尿病分型系统，在同一糖尿病分型之下的患者仍具有明显的异质性，仍然难以通过现行分型预测不同治疗方案的疗效、并发症发生的种类、发展以及预后。这些都成为了糖尿病迈向精准治疗道路上的障碍。
令人欣慰的是，得益于对糖尿病发病机制更深入的理解和技术手段的进步，近年来对于糖尿病的精准预测、分型以及治疗都有了长足的进步。虽然这些成果还没有在临床上得到广泛的应用，但是让我们看到对糖尿病及其相关并发症精准预测、精准诊断分型及精准治疗的前景。
一、糖尿病发病及相关并发症发生风险的精准预测
糖尿病的不良预后往往与长期高血糖暴露相关，然而在患者血糖升高的初期往往临床症状不明显。如果能在血糖升高之前就对糖尿病发病进行精准的预测，则对于糖尿病的防治具有重大的意义。
从遗传角度看，糖尿病是一种具有明显种族遗传异质性的多基因疾病。对于1型糖尿病，目前研究的发现主要集中在以人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因位点为主的遗传易感性。大样本高加索人群全基因组关联（genome wide association study，GWAS）研究已经确定了1型糖尿病相关的HLA和50多个非HLA基因中常见的遗传变异。TEDDY研究在上述遗传标记物研究的基础上，建立了以HLA基因为主要参数的1型糖尿病遗传风险评分模型（GRS-1）。后续T1DGC研究在GRS-1模型基础上加入了多个与1型糖尿病遗传风险相关的非HLA基因单核苷酸多态性（SNP）位点，对该风险评估模型进行优化，获得评分模型GRS-2，进一步提高了预测模型对1型糖尿病易感人群的分辨能力。在我国，虽然1型糖尿患者群中已经发现了特异性的高风险HLA基因位点/单倍型以及非HLA基因，但是很可惜，目前尚未有适用于我国人群的1型糖尿病遗传风险预测模型。对于2型糖尿病，现在已发现超过400个与其相关的基因位点，但是由于每个基因的效应非常有限，即使集合起来也只能解释约18%的风险，因此遗传风险评分模型对2型糖尿病的预测效能仍然较低，提示2型糖尿病受环境因素的影响可能更大。环境因素对2型糖尿病发病的影响可能通过表观遗传学的方式实现。目前已经有基于印度和欧洲人群的研究指出，TXNIP、ABCG1、PHOSPHO1、SOCS3和SREBF1基因的甲基化可能和将来2型糖尿病的发病相关。而新近芬兰一个队列利用代谢组学研究发现了34个和2型糖尿病发病相关的代谢物指标，采用机器学习的方法建立了预测模型，并在另一个法国队列中得到了验证，证明模型分辨率较高。
以上对于糖尿病发病的预测模型似乎使我们对于高危人群的发病有了一定的前瞻预测性，但是我们也很清楚，糖尿病的发病虽然有遗传因素的作用，但与生活方式以及环境因素密切相关。我们可以清晰地看到，上述这些预测模型，均只考虑了单一的因素，未能将各种因素整合，也尚未将环境与这些因素的相互作用考虑计算在内，并且往往是只在单一种族中验证。此外，这些模型往往预测的是发病的相对风险，而未能对发病的年龄或时间点进行预测。从这几个方面看，这还不是我们所希望实现的精准预测。今后对于糖尿病发病的精准预测，应朝向整合遗传-环境-生活方式的方向，最终实现更加准确预测糖尿病发病的风险和时机，据此方可制定更有针对性的预防策略。
除了精准预测糖尿病的发病外，对糖尿病相关并发症发生风险的预测显得更为重要。糖尿病相关并发症是真正导致糖尿病患者致残、致死的元凶，而早期干预则能够大大延缓并发症的进展或者减少并发症对患者的影响，最终提高患者生活质量。目前已有的糖尿病相关并发症预测模型包括来自UKPDS、MOSAIC、RECORDe在内的众多研究的预测模型，但是这些模型绝大部分是基于欧美人群2型糖尿病队列随访的数据库，且只多用于大血管病变的预测。虽然部分研究结果显示，运用相应的预测模型已经能较为准确地预测大血管及微血管病变发生的风险和预后，但是因为结果多来自回顾性的数据分析，而且缺乏对新的治疗技术和干预手段获得数据的整合，因此预测仍存在偏差。而我国目前对于并发症预测方面的研究多只集中在寻找个别可能的生物标志物，缺乏相关纵向随访队列数据库支撑。因此，有必要从现在开始建立长期的、相对完善的随访系统以构建我国糖尿病患者群的纵向随访队列，利用可以获得的所有临床数据，运用现代医学新技术新手段获得精准预测的指标或方法，指导并发症高风险人群进行针对性的早期干预。若能实现全国范围内按照统一随访标准建立大规模人群队列并进行长期随诊，则有望建立全国性或者具有地方特点的并发症精准预测模型应用于临床。
二、糖尿病的精准诊断和分型
一直以来，糖尿病的诊断依赖于口服葡萄糖耐量试验（OGTT），但是单纯使用血糖数值诊断以及其诊断切点一直存在争议。糖尿病真正的危害来自于其并发症，而不同群体的并发症风险及预后迥异，对不同群体使用统一的诊断标准可能并不合适。Pima印第安人、埃及以及美国国家健康和营养检查调查（NHANES Ⅲ）人群研究的结果提示，OGTT中空腹血糖、负荷后2 h血糖及HbA1c的特定切点均与糖尿病微血管病变的风险显着增加有良好的相关性。但是，对于心血管并发症，血糖升高其风险随之线性增加，不存在特定拐点。而从美国1990至2010年糖尿病并发症的调查发现，糖尿病并发症大幅降低主要归因于综合管理而不是单纯血糖指标的改善。因此，现行单纯依靠血糖水平的诊断标准并不能对终极目标并发症的防治（包括各种代谢因素的控制）起到指导作用。为了更好地控制糖尿病的并发症，我们需要更加"精准"的诊断指标以反映不同人群的并发症风险，从而正确指导后续并发症的控制。遗憾的是，截至目前仍没有相应诊断指标的更新。
虽然糖尿病相关诊断指标尚未有精准化的新进展，但是在糖尿病分型方面近年有了一定的进步。按照现行的糖尿病分型系统，糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病及妊娠糖尿病。除了特殊类型糖尿病中的单基因糖尿病外，即使划分在同一糖尿病分型之下，患者从临床表现到对治疗的反应、代谢控制的情况、并发症发生发展的时间和严重程度以及预后均可能大相径庭。而不能诊断为1型糖尿病、病因明确的特殊类型糖尿病或妊娠糖尿病的患者均诊断为2型糖尿病，致使归入2型的糖尿病患者存在更明显的异质性。近年，已经有学者开始提出不同的糖尿病分型方法。
1型糖尿病以自身免疫介导的胰岛β细胞不可逆的损伤以致衰竭为特征。实际上依据残存的胰岛细胞功能情况和不同的自身免疫性抗体滴度组合亦可细分为不同的亚型，提示不同的亚型可能有不同的致病机制。来自芬兰的FinnDiane队列将1型糖尿病依据代谢指标划分为6个不同的代谢亚型，这些亚型的代谢控制和并发症进展的预后不同，可以为后续的个体化干预治疗提供依据。而目前对临床医生触动较大、影响较广泛的分型建议来自Leif Groop教授团队。该研究团队对瑞典ANDIS队列数据分析后，根据患者发病时的年龄、体质指数（BMI）、HbA1c、β细胞功能、胰岛素抵抗和糖尿病自身抗体中的谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）为基础，将糖尿病分为以下五类：（1）严重自身免疫性糖尿病（severe autoimmune diabetes，SAID）：与经典的1型糖尿病相似，发病年龄较轻，BMI较低，GADA阳性，发病时已经存在明显的胰岛素缺乏，依赖外源性胰岛素治疗；（2）严重胰岛素不足型糖尿病（severe insulin-deficiency diabetes，SIDD）：与SAID不同点在于GADA阴性，但同样在发病时已经存在明显的胰岛素缺乏；（3）严重胰岛素抵抗型糖尿病（severe insulin resistant diabetes，SIRD）：患者发病较晚，BMI较高，虽然不一定存在胰岛素缺乏，但存在明显的胰岛素抵抗；（4）轻度肥胖相关型糖尿病（mild obesity-related diabetes，MOD）：发病相对较早，与肥胖相关，但是代谢控制相对较好；（5）轻度年龄相关型糖尿病（mild age related diabetes，MARD）：其发病年龄最晚，病情也较轻。该分类方式的优势是使用较易于获取的临床指标进行分型，并且分型在很大程度上和特定的糖尿病相关并发症的风险以及需要的干预措施关联。作者甚至指出（1）至（3）型即SAID、SIDD及SIRD才更加需要投入大量资源，而（4）型和（5）型即MOD和MARD可能每年仅需要随访一次。该模型在北欧另外的3个队列进行了验证，效果良好。除了SAID以外的分型也在中国国家糖尿病和代谢紊乱研究（2007至2008年）和美国NHANES Ⅲ（1988至1994年）随访数据库中进行了验证，也得到了相对一致结论。
做好糖尿病精准诊断和分型是实现精准医疗的前提。上述新的分型系统与现有分型方法相比较，更多地考虑到了患者的临床特征，更是希望能够实现通过分型预测并发症的发生并得以采取相应的干预措施。从这一角度看，新的分型系统更具有实现对糖尿病精准治疗的意义。但到底应该纳入什么样的临床指标，或者应该纳入多少临床指标才足够，并不能从几个研究就得出结论，仍有待于长期、多种族的临床观察随访队列以完善并验证其有效性。因此可以说，目前糖尿病的精准诊断和分型仍然处于起步的阶段，但我们也能从中看到其发展的方向：精准预测代谢控制情况以及并发症发生的风险，进而制定有效的、个体化的治疗方案，提高患者的生活质量，减少社会及卫生系统的负担。
三、糖尿病的精准治疗
糖尿病的异质性决定了精准医疗的难度。虽然目前对其精准诊断以及并发症的精准预测方法尚未达成一致，但是目前也有一定的手段能够对糖尿病的药物疗效进行精准预测从而指导患者治疗方案的选择。
近年来对糖尿病发病机制的深入认识促进了降糖药物的井喷式研发。这些药物针对糖尿病发病机制的不同方面，同时还可能带来降糖以外的效应，为临床根据患者具体情况个体化选择药物制定治疗方案带来机遇，同时也带来了挑战。药物基因组学可谓是最早遵循精准治疗概念的研究领域，为糖尿病的药物疗效预测提供了线索，可用于指导患者治疗方案的个体化选择。目前糖尿病的药物基因组学研究主要集中在对二甲双胍治疗的反应方面，已经发现SLC22A1和SLC2A2的多态性位点、以及基于GWAS分析发现的ATM基因附近的多态性可以影响二甲双胍的降糖效果。而利用患者临床特征预测降糖药物疗效以实现个体化方案的选择也是精准治疗的尝试。Dennis等基于PRIBA研究和CPRD研究数据库的分析提示胰岛素抵抗的严重程度影响二肽基肽酶Ⅳ抑制剂类药物的降糖效果。在综合了ADOPT、CPRD和RECORD研究数据分析后发现，性别和BMI影响磺脲类和噻唑烷二酮类药物治疗的获益和风险。他的团队也采用了ADOPT研究的数据库对ANDIS队列中提出的除SAID及SIDD（均存在明显胰岛素缺乏）以外的分型对药物疗效的预测情况进行了验证：发现该分型系统对二甲双胍的疗效预测并未尽如人意，但是对磺脲类以及噻唑烷二酮类药物的预测性尚可。另外，最新发布的美国糖尿病学会（ADA）与欧洲糖尿病协会（EASD）共识报告的降糖路径中，改变了既往常规的降糖药物推荐路径，对具有不同临床特点、合并不同并发症和有特殊需求的2型糖尿病患者的治疗方案进行了更加精细的分类和建议，如对合并粥样动脉硬化性心血管疾病的患者、肥胖的患者以及容易发生低血糖的患者都分别有不同的治疗路径推荐，这反映了对糖尿病个体化治疗的重视和需求，但是这些推荐仍未能完全称之为精准。糖尿病的精准治疗之路仍有待于更多相关研究的开展。而随着组学的发展，相信更多的组学指标可以应用到糖尿病药物疗效的精准预测中来，真正实现对糖尿病的精准治疗。
总之，糖尿病是一组在发病机制和遗传特性上有较大异质性，而且和环境因素及生活方式密切相关，以并发症为主要危害的临床综合征。其异质性决定了精准医疗的难度。目前还没有合适的指标作为反映疾病本质的生物标记物，从而对糖尿病进行精准诊断、分级、分期、分层并且进行干预和管理。糖尿病是累及全身的系统性疾病，必须着眼于全身的整体性，全面理解疾病发生、进展的本质规律。精准医学的理念和工具有助于对糖尿病及其并发症进行准确的预测、诊断和治疗，虽然仍有一段很长的路要走，但是这将成为未来早期干预、早期预防、精准管理糖尿病的最大推动力。
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