羟氯喹PK与狼疮妊娠期的暴露反应

系统性红斑狼疮妇女的妊娠往往因胎儿流产、早产和严重病例中的孕产妇死亡而复杂化。因此，优化狼疮妊娠的药物治疗以促进疾病控制和改善结局至关重要。羟氯喹（HCQ）被美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟认为是妊娠并发SLE的金标准免疫调节药物，因为它的安全性，预防疾病发作以及改善妊娠和新生儿结局。

尽管在妊娠期间维持治疗药物暴露的重要性，但很少有研究评估妊娠期HCQ的药代动力学（PK）。怀孕可能会进一步加剧药物不依从性，因为频繁的恶心和呕吐，对药物对胎儿伤害的担忧，情绪变化和生活压力源。因此，怀孕期间的药物暴露必须在生理变化，疾病影响和依从性的背景下进行解释。值得注意的是，大多数评估药物依从性和HCQ浓度的研究都使用全血而不是血清。然而，在这项分析中，研究者测量了血清浓度，因为血清很容易从现有的生物储存库和回顾性研究中获得，具有用于临床监测的市售测定，并避免了妊娠性贫血的潜在混淆。

羟氯喹浓度和依从性基于每次就诊时药物依从性自我报告的库存评分：

方法：使用来自两个观察性妊娠登记处的数据进行了PK分析。我们招募了患有SLE的孕妇，在怀孕前至少3个月和整个怀孕期间服用HCQ，并排除了多胎妊娠的孕妇。使用PK模型，我们进行了剂量模拟，并推断了0%/20%/40%/60%的不粘附性，以评估依从性与生理变化对HCQ浓度的影响。我们使用调整后的逻辑回归比较了妊娠平均非粘附浓度（≤100 ng / mL与>100 ng / mL）对早产的影响。

预测整个妊娠期和产后的HCQ药代动力学：

结果：招募了56名怀孕女性61次妊娠。到妊娠晚期，平均表观HCQ清除率增加了59.6%。在400mg /天的剂量下，完全贴壁的患者预计HCQ浓度仅为0.3%≤100 ng / mL，而当错过60%的剂量时为24.2%。妊娠期间持续低HCQ浓度与早产几率显著增加有关，可控制狼疮性肾炎和种族（OR 11.2; 95% CI 2.3至54.2; p=0.003）。

妊娠期和产后低谷浓度的预期百分比，伴有药物不依从性：

综上所述，观察到怀孕期间HCQ PK的显着变化，导致药物的半衰期缩短了10天；然而，与单独的生理变化相比，药物不依从性对HCQ暴露的影响更明显。此外，非粘附HCQ浓度的孕妇早产率明显较高。因此，优化妊娠期依从性可能比调整HCQ剂量以考虑生理变化更具临床意义。PK 建模表明，血清 HCQ 浓度 ≤ 100 ng/mL 提示无论妊娠期如何均不依从性，并可能有助于识别有不良结局风险的妊娠。

参考文献：

Balevic SJ, Weiner D, Clowse MEB, Eudy AM, Maharaj AR, Hornik CP, Cohen-Wolkowiez M, Gonzalez D. Hydroxychloroquine PK and exposure-response in pregnancies with lupus: the importance of adherence for neonatal outcomes. Lupus Sci Med. 2022 Jan;9(1):e000602. doi: 10.1136/lupus-2021-000602. PMID: 34996856; PMCID: PMC8744126.