Cell：尽管吃胖了，但还有的救？
2019-06-03 佚名 中国生物技术网
众所周知，病从“口”入。吃太多高脂肪高糖饮食会导致体重增加和健康状况下降。但嘴馋该怎么办？有没有补救的办法呢？未来可能真的会有。
众所周知，病从“口”入。吃太多高脂肪高糖饮食会导致体重增加和健康状况下降。但嘴馋该怎么办？有没有补救的办法呢？未来可能真的会有。
5月30日发表在《Cell》的一项研究发现，虽然饮食不健康，但改变肝脏中的脂肪代谢可以使肥胖小鼠变瘦，而且，这一过程还改善了它们的葡萄糖代谢。这是通过关闭一种称为神经酰胺合成酶6的蛋白质来实现的。该研究由德国科隆马克斯普朗克新陈代谢研究所内分泌学家和遗传学家Jens Brüning教授领导。
顾名思义，脂肪组织储存脂肪。但在某些情况下，长时间的高脂肪饮食会导致脂肪储存在其他地方，比如肌肉组织和肝脏。这会诱导脂肪肝、胰岛素抵抗，最终导致2型糖尿病。已知这一过程涉及一组称为神经酰胺的特定脂肪。它们通过各种神经酰胺合成酶在体内产生。
研究第一作者Philipp Hammerschmidt说，此前其他研究团队已经表明，阻止神经酰胺在小鼠体内的产生可以阻止胰岛素抵抗的发展。然而，这与大量的副作用有关。如果神经酰胺的合成被完全抑制，就会对动物的发育产生不利影响。
因此，研究人员研究了哪些神经酰胺合成酶参与胰岛素抵抗的发展，以期提供更具体的治疗靶点。
Hammerschmidt说：“他们发现，当小鼠在高脂肪饮食中变肥胖时，由神经酰胺合成酶5（CerS5）和6（CerS6）形成的特定长度神经酰胺分子在肝脏中积累。有趣的是，只有神经酰胺合成酶6在小鼠体内的基因失活，才能对肥胖、脂肪肝和胰岛素抵抗产生保护作用。然而，神经酰胺合成酶5失活并没有这些作用。”
图片来源：《Cell》
Hammerschmidt说：“这是非常令人惊讶的！因为这两种合成酶产生完全相同的神经酰胺产物，但对小鼠的代谢却有着完全不同的影响。”
研究人员发现这两种蛋白质在细胞内的不同位置都有活性。神经酰胺合成酶6调节线粒体中的神经酰胺含量，影响线粒体的结构和功能。
事实上，小鼠在不良饮食下变得超重和不健康，部分原因可能是神经酰胺合成酶6在线粒体中形成神经酰胺的积累，导致其功能受损。这一发现使研究人员能够识别线粒体中的关键蛋白，这些蛋白与神经酰胺合成酶6的神经酰胺特异性结合，而不是与神经酰胺合成酶5的神经酰胺结合。
左：高脂肪饮食可导致肝脏中的脂肪储存（红色）。这可能引发脂肪肝和糖尿病的发展。右：当CerS6灭活时，吃了高脂肪饮食的小鼠仍能免于肝脏中脂质的过量储存。重要的是，这些小鼠的葡萄糖代谢也得到改善。
图片来源：MPI for Metabolism Research
Hammerschmidt解释说：“以精确控制的方式关闭神经酰胺合成酶6产生了明显的效果，小鼠继续吃高脂肪食物，但它们的葡萄糖代谢却得到了改善。我们发现，抑制神经酰胺合成酶6或神经酰胺结合的线粒体蛋白有可能成为人类治疗的基础，但仍有很长的路要走。”
原始出处：
Philipp Hammerschmidt, Daniela Ostkott, Hendrik Nolte, et al. CerS6-Derived Sphingolipids Interact with Mff and Promote Mitochondrial Fragmentation in Obesity. Cell. May 30, 2019.
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