新药引进等不起，地下制售博生机 自制救命药
2016-08-25 梁宇芳 南方周末
这是一群与死神缠斗的病人，他们正在自己动手配制“救命药”，哪怕面临触法、中毒甚至死亡的重重风险。晚期肺癌患者的中位生存期只有14个月，而国外新药进中国需重做临床试验，少则三五年甚至更久；并且，新药极其昂贵。自制药所需的原料药，在隐蔽的网络空间里聚集交易，渠道复杂、真假难辨，它们或多来自药企、科研院所，还有个人家中。“现在很多病人都变成医生和化学家了，他们去买原料药自己配药吃。我接触的中国病人，
这是一群与死神缠斗的病人，他们正在自己动手配制“救命药”，哪怕面临触法、中毒甚至死亡的重重风险。
晚期肺癌患者的中位生存期只有14个月，而国外新药进中国需重做临床试验，少则三五年甚至更久；并且，新药极其昂贵。
自制药所需的原料药，在隐蔽的网络空间里聚集交易，渠道复杂、真假难辨，它们或多来自药企、科研院所，还有个人家中。
“现在很多病人都变成医生和化学家了，他们去买原料药自己配药吃。我接触的中国病人，三分之一的人自己买原料药吃。”肺癌专家、广东省人民医院副院长吴一龙
为了61岁的母亲，凌昊决定最后一搏——自己购买原料、灌装抗癌药。
国内能用的药都用过了，母亲的肺癌仍不可避免地出现了脑转移，凌昊这一次决定要吃9291——“这是最后的杀手锏”。
“2992、4002、9291”是母亲得病一年来，他在患者互助群里最常听到的数字。这是病友们之间默契的代号。在药品上市之前的研发阶段，新药都有属于自己的数字代码，现在多被当作是某个原料药的简称。
AZD9291，就是第三代抗癌靶向药奥斯替尼（Osimertinib）的代码，由于在治疗晚期非小细胞肺癌的临床试验结果表现优异，这款由阿斯利康公司研发的新药已于2015年11月13日获得美国FDA加速审批上市。但在中国，该药还在临床试验之中，并未取得合法身份。
在“抗癌药代购第一人”陆勇因海外代购卷入刑案风波后，中国重症患者的灰色购药链，正变得更为隐蔽。一些病人依然通过陆勇这样的中介或亲身前往印度买药；而另一些，则开始了更为冒险的行动——自己制配救命药。
药品制剂发生药效的部分被称为原料药，原料药不能直接服用，需要按照一系列严格的加工流程进行称量、配比、加入辅料混合并灌装。GMP（药品生产质量管理规范），就是为保障药品最终的安全、可靠、风险可控。
但对于自制药的病人来说，他们已顾不了那么多。
自制“神药”
药勺、精确到千分之一的电子天平、称量纸、筛子、混匀器、捣药研磨器、口罩、一次性乳胶手套，还有更重要的胶囊外壳和医用淀粉……这些材料大多可以在淘宝上买到。
寻找9291原料药要难些。凌昊最后从肺癌病友小K那里购得。小K靠9291撑过了最艰难时期后，开始倒卖原料药。
万事俱备。现在，一份名为《装药工具、副作用处理、装药指南合集》的文章，事无巨细地指导了制药的全过程。此文早已在患者群体广泛流传，贴心的病友，甚至在指南每一个名词下附了详细的用法说明和购买链接。
不同的药颜色不同，299804（达克替尼）为浅粉色粉末，184（卡博替尼）为白色粉末，9291（奥斯替尼）为黄色粉末。
凌昊买了一个月的量3克，每克600元，“这比黄金金贵多了”。
为了防止不必要的损耗。病友们总结一定要用锡箔纸或油纸来称量和灌装药粉，“如果用白纸，那药粉肯定会粘在纸上”。
装药是严肃而考验耐心的体力活。装药前，凌昊会戴上医用薄手套，防止手出汗，粘上药物。口罩也是必需的，一是不戴口罩的话脸上有可能起红包，二来防止装药的时候会忍不住打喷嚏。
他按部就班，一丝都不敢出错。先用剪刀把饮料吸管口斜剪成椭圆，这样能让吸管盛上更多的药粉，像勺那样灌到胶囊里。电子秤上的锡纸，要四边折高点，防止掉粉。然后，把1克原料和4克辅料分别称好，再用力摇匀。
“只有充分混合均匀，这样副作用才会最小。”病友们推荐了100目以上的筛子和两大张锡箔，来回筛、倒，最好20次以上。
摇到手都酸痛了，才可以小心翼翼地装胶囊。一共需要装成30粒胶囊，才够一个月的量。
手生的人，装1克药，甚至需要四五个小时。有的卖家熟练了，便会帮患者代装，收取额外费用。
不惜一切代价自制药物的行为，其他国家也曾发生。
1986年，美国艾滋病患者Ron Woodroof生命只剩下30天，他使用的AZT（叠氮胸苷）是当时美国食药监局（FDA）唯一批准面市的抗艾药物，但毒性极大。为了活下去，Woodroof查阅了能找到的各种对艾滋病的最新的研究报告，并开始自己调配组合药物以延缓病情，与此同时，他创立了达拉斯买家俱乐部（Dallas Buyers Club），走私来自世界各地未经批准的药物卖给其他HIV携带者。
俱乐部成立之初，FDA睁一眼闭一眼，但随着不良反应的发生和据称甚为暴利的利润，FDA开始采取干预和处罚，最终引起了社会对艾滋病的关注。
Woodroof最终在1992年9月去世，离他被告知只剩30天寿命已过去六年，他靠着自己的努力延长了生命且帮助其他人延长生命。后来他的故事被拍成电影《达拉斯买家俱乐部》，获得了奥斯卡金像奖最佳影片提名。
只靠互助，癌症重症病友甚至编写出了一套操作指南。（农健/图）
他们已经等不起
耐药—新药—耐药—更新的药……由于细菌对化疗药物不断产生的耐受性，癌症的治疗就像不断的打怪升级，科学家不断射向癌症的阿克琉斯之踵，但敌人只需要换只脚就能躲过一劫。
以往，在中国，未获审批的新药找到合适且愿意参加临床试验的病人都很难。中国人将临床试验看作“小白鼠”，但现在即便连小白鼠的资格都算不上，病人仍不管不顾拿自己做没有任何安全保障的试验。
最新最好的药物都集中在欧美少数企业，为保护创新，原研药通常都有10到20年的专利期，在这期间，其他国家只能进口而不能仿制。
但在印度等国家，由于专利保护制度施行晚，政府推行强制仿制药制度（简称“强仿”），使得本国药企可以低成本仿制欧美高价原研药，药价便宜上百倍。中国因为专利保护等因素，没有启动过药物强制许可制度。
“如果政府愿意启动强仿，或者平行进口印度仿制药，去印度买药或自己制药的问题就可以解决了。”北京大学医学部药学院陈敬博士说，强仿制度和平行进口制度我国都有，但都缺少实施细则，无法实际操作，而且涉及国际法、大国关系和国家政治等方面，执行起来会有相当难度。
按照中国现行药品审批法规，国外新药进入中国需要重做临床试验，这个时间至少是3到5年甚至更久，但晚期肺癌患者的中位生存期（仅50%的人能活过这个时间），只有14个月。
对重症患者来说，他们已经等不起。只要稍有希望，他们愿意尝试任何新药。事实上，不仅是肺癌药物，丙肝抗病毒特效药也因迟迟未在中国上市，一些患者开始自行配药。
“2011年后国外已批准十余种丙肝抗病毒药，我国至今未批准一个。我国丙肝病人只好到国外去买药，或通过非正规途径获得。”病毒学家、中国工程院院士庄辉告诉南方周末记者，“这一方面增加了病人的负担，还存在假药风险，同时国际影响也不好。”
“神药！”患者群里，对AZD9291的狂热期望由来已久。2014年底时，有人就开始试药，并详细记录下服药的剂量、效果以及副作用。患者们关于病情得到缓解的自述，口耳相传。试药的人越来越多，论坛上一度形成了详细的“指南和标准”，针对不同阶段病人推荐。拿不准时，病友们会把报告单发到群里。
这些本应该抛给医生的问题，成了病友们共同讨论的难题，“出现皮疹怎么办？”“心慌是正常的吗？”“两周还没起效要不要加量？”……
一些病友俨然已经成为答疑专家，他们一度搜集到了欧洲临床肿瘤协会临床试药数据、剂量推测以及适用人群。
隐蔽的地下市场
吃原料药的另一个原因是——天价正版药让患者望而却步。2015年11月，AZD9291在美国正式上市时，病友群里引起了轰动。然而，当提到价格，大家都沉默了。“英美市场正版价，12750美元一盒、一个月的量，折算成人民币8万多！”
QQ、微信群是病人和药贩主要交易的聚集地。很多群主就是药贩子，买药要私信群主并提供病例。进群的审核很严，为了保证信息的私密和不被发现，“进群后，24小时不提供病历诊断证明就会被清除”。
因为他们都很清楚，“原料药在国内即视为假药，售卖是违法的，买原料自己分装有一定的风险。”一位病友告诉南方周末记者。
原料药销售渠道十分复杂，真假难辨。南方周末记者通过和大量患者及卖家交流得知，这些原料药大多来自于“科研院所”“实验室”“药企”，甚至个人家中。由于纯度不同，价格也有区别。
一位懂行的药贩介绍，卖得比较多的都是药厂生产出来的，产量大，纯度一般，约500元/克。而实验室产量小，纯度稳定在99.7%以上，不批发，只以“科研专用”的名义自产自销，售价1000-1500元/克。
“高纯的副作用比低纯的小很多，低纯的杂质和重金属多，对肝肾都有毒性，时间长了大腿容易浮肿。”这名药贩说，他的店里，“高纯”的9291的售价900元/克。
而另一名卖家向南方周末记者保证，他们的原料药是市面上最高精度的，纯度达99.98%，售价1500元/克。“我们是在北京的科研院所合成的，一手货。”但她拒绝透露具体院所。
当然，一些原料药，也可能就在私人家里合成。一位卖家介绍，有的是家庭式小作坊，“一套设备加技术共80万”。无论是何种渠道生产出来的，都变成了外形完全一样的粉末，发往无数癌症病人的手中。
这倒不奇怪。首都医科大学的药剂学老师李颖寰告诉南方周末记者，一直以来，我国的新药大量依靠进口，国内的药企95%都为仿制药。一旦国外有新药申请上市，化合物的分子结构便会被公布，国内药企和实验室都会争相合成研究，以便尽早做出类似的新药。
这些药物化学结构清晰，合成路径明确，很容易仿制。而中国法律允许科研机构合成这些原料药，前提是用于科学研究。李颖寰记得，几年前，抗乙肝病毒的药物恩替卡韦刚上市时，她周围便有很多实验室开始合成。
“（病人）管不了安全不安全了。原料药的副作用相比无药可医来说，实在是微乎其微。但如果不吃，可能就是等死。”她表示理解。
经人介绍，记者联系上了一位卖家。他自称，从他那里买药的病友服用不超过一个月就会起效，生存期能延长十个月甚至更久。
“最近快递查得非常严，如果想买抓紧时间。我手上囤了还有几克，够几个人用。”他催促说。
按照自制药指南手册，病友正在准备电子秤，称量原料药的分量。（南方周末资料图/图）
“医生是指导还是不指导呢”
因为没有新药，医生也不得不看着他们的病人自己试药。
“现在很多病人都变成医生和化学家了，他们去买原料药自己配药吃。我接触的中国病人，三分之一的人自己买原料药吃。”著名的肺癌专家、广东省人民医院副院长吴一龙很无奈。这几年，他的病人中，吃原料药的比例越来越高。
“他们已经实实在在地带来了医疗混乱，这些吃着国内没有批准的药物的病人来找我看病，我们作为医生是指导还是不指导呢？”上海华山医院某科室主任很困惑。于情，他应该帮助这些患者；于理，对于没有在我国审批上市的新药，药效和不良反应都是未知的，医生不应该私下指导。
几百年来一直空空如也的癌症治疗库在近十年已经被新药填满，也给病人带来了巨大的可能性：药物的排列组合、药量和给药时间的变化……理论上，一种药失败了，可以换另一个不同作用机理的药，一种组合失败了，可以换另一种。
但自制药，有着巨大的风险——“从药理上说，自制药的杂质、配比和质量安全都不可控；从临床上来说，万一没吃对剂量，低剂量会造成耐药，高剂量则会中毒。”国家食药总局一位负责新药临床审查的科学家说。
“将原料制成药品，需要极为严格的流程规范，自制药品没有良好的质量规范。用量和安全性都是未知数。毫无疑问极具风险。”澳门科学医院血液科专科医生郑彦铭说，他接触了很多内地前来买药的患者。因为审批快，澳门几乎可以和欧美同步用上最好的新药。
而用药更为粗放。
记者在患者自助服用指南上发现，对于药量，它只有两个分类：一类是发生脑转移时，96mg/日，另一类是没发生脑转移的病人，48mg/日，病人的肿瘤大小、年龄、体重、身体状况，一概不在考虑范围。
至于药物的不良反应和各种突发情况，更没有途径去记录和应对。
多数患者会出现皮疹，一些患者则心率升高，乏力，腿疼。
吴一龙想起9291原料药刚开始出现时，他有病人就因为吃了这样的原料药，突然中毒死亡，究竟是假药、不良反应还是其他病因，迄今仍无从得知。
“我很同情这些病人，建议他们一定要通过可靠途径获得质量保险、价格合理的药物，防止上当受骗。”庄辉说。
法律仍待明确
但无论是销售从国外代购回来的药物，还是在国内合成原料药，都已触犯了法律。
为了零容忍打击销售假药犯罪，刑法修正案规定，只要具有主观故意生产、销售假药的行为，即构成犯罪，不管是否牟利，是否发生实际人身伤害。
而中国的药品管理法规规定，必须批准而未经批准生产、进口，或者必须检验而未经检验即销售的即认定为假药。刑法更明确规定，生产、销售的假药，以孕产妇、婴幼儿、儿童或者危重病人为主要使用对象的应当酌情从重处罚。
事实上，中国最高人民法院已为购买境外药品的认定开了口子，新的司法解释写道，“销售少量根据民间传统配方私自加工的药品，或者销售少量未经批准进口的国外、境外药品，没有造成他人伤害后果或者延误诊治，情节显著轻微危害不大的，不认为是犯罪。”陆勇也因此无罪释放。
可像销售9291原料药的行为，并无豁免的可能。
“这百分之百是假药，制作原料药是不是犯罪，要看是否存在销售经营行为。”中国政法大学刑法研究所所长阮齐林说，这几年，各地检察院都有类似的案件。
2016年1月20日，南京一家药品生产公司的研发人员李素义，就因为合成AZD9291，并以每克190元的价格卖给药贩子叶保成，再由叶以每克900到2000余元不等的价格销售，被警方逮捕。近日，两人分别被判处有期徒刑十个月，并处罚金，同时没收违法所得。
但阮齐林也强调，司法对于这类案件不能过于死板，患者的生存权有时高于一切。
癌症对生命的毁灭近在咫尺。我国每年新发肺癌超过60万人，平均每隔30秒就有1个人死于肺癌。
现在，与癌共舞的论坛上，大家又开始新一轮的找药，因为一旦9291耐药，还没有更新的靶向药能接力治疗。
一些病友开始讨论在欧美和港澳上市的新药——PD1免疫抑制剂。这种利用免疫系统来抗击癌症的新药在20%到40%的患者身上取得了突破性进展，如果起效，生命被延长的时间从“以天计”会变成“以年计”。
不过，“PD1太贵了，一次注射要三四万，一年60万。这对我们普通家庭来说太难了。”凌昊说。
而更多的患者，在试药和换药中离开了。
“父亲患肺癌走了，靶向治疗小结和药物转让”——在与癌共舞论坛，一位湖北网友的讲述让人感伤，为了延续生命，他的父亲曾自行服用了印度版靶向药易瑞沙、卡博替尼、原料药9291/2992/2998等多种药物组合。
“靶向药物胃肠道反应很大，导致饮食很差，营养极度消耗，身体严重消瘦。早期靶向药副作用导致便秘，只有靠番泻叶导泻。最后由于腹泻副作用没有得到及时控制，出现外周血容量不足，心功能受损，最终出现心衰。”这位网友说。
没有人知道，这些严重不良反应，是否和不明来路的原料药相关。
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