全球第二款KRAS 抑制剂获批上市，adagrasib能否成功逆袭？
2022-12-15 找药宝典 找药宝典 发表于上海
2022 年 12 月 12 日，Mirati Therapeutics 宣布美国 FDA 加速批准 KRAZATI :trade_mark:（ adagrasib ）作为具有 KRASG12C 突变
2022 年 12 月 12 日，Mirati Therapeutics 宣布美国 FDA 加速批准 KRAZATI :trade_mark:（ adagrasib ）作为具有 KRASG12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（ NSCLC ）患者的靶向治疗选择。该监管决定是基于 2 期 KRYSTAL-1 试验 (NCT03785249) 的结果，在该试验中，该药物的客观缓解率为 43%，疾病控制率为 80%。
adagrasib突出重围，AE却值得警惕
基于 KRYSTAL-1 研究的第 2 期注册启用队列，KRAZATI 已显示出积极的获益-风险概况，并在 116 名 KRAS G12C突变晚期 NSCLC患者中评估了 KRAZATI 600 mg 胶囊每天两次口服给药，这些患者先前接受过用铂类方案和免疫检查点抑制剂治疗。主要疗效终点是根据实体瘤反应评估标准 (RECIST v1.1) 由盲法独立中央审查 (BICR) 评估的经确认的 ORR 和 DOR。该试验表明 ORR 为 43%（95% CI：34-53），80%（95% CI：71-87）的患者实现了疾病控制。中位 DOR 为 8.5 个月（95% CI：6.2-13.8）。
在一项汇总疗效分析 (n=132) 中，包括来自 KRYSTAL-1 研究的 1/ 1b期 NSCLC 和注册的 2 期 NSCLC 队列，评估adagrasib 作为单药口服 600 毫克胶囊，每天两次， adagrasib 显示出 44% 的 ORR 和基于 BICR 的疾病控制率为 81%，中位 DOR 为 12.5 个月（95% CI，7.3-NE），中位总生存期为 14.1 个月（94% CI，9.2-19.2）。
在参加 KRYSTAL-1患者中，最常见 (≥ 20%) 的不良事件 (AE) 包括腹泻、恶心、疲劳、呕吐、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾功能损害、呼吸困难、水肿、食欲下降、咳嗽、肺炎、头晕、便秘、腹痛和 QTc 间期延长。最常见的实验室异常 (≥ 25%) 包括淋巴细胞减少、天冬氨酸氨基转移酶增加、钠减少、血红蛋白减少、肌酐增加、白蛋白减少、丙氨酸氨基转移酶增加、脂肪酶增加、血小板减少、镁减少和钾减少。
37% 的患者报告了肝毒性，12% 的患者由于这种毒性需要中断或减少剂量。应在治疗开始前和此后每 3 个月收集肝脏实验室检查（天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素）。患者还需要监测新的或恶化的呼吸道症状。在该试验中，41% 的患者出现 ILD/肺炎，0.8% 的患者因 ILD 或肺炎停止治疗。症状发作的中位时间为 12 周（范围 5-31）。如果怀疑 ILD/肺炎，则应停用该药物，如果未发现其他潜在原因，则应永久停用该药物。
索托雷塞（AMG510）精准狙击，赢在当下
全球首个上市的小分子KRAS抑制剂为安进公司（Amgen）开发的索托雷塞（AMG510），2021年5月29日，获美国FDA宣布加速批准，用于治疗携带 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌患者。
获批是基于CodeBreak 100研究数据。2022年美国癌症研究协会（AACR）年会公布了1/2期NSCLC患者汇总数据， 中位随访24.9个月，BICR评估ORR为40.7%，疾病控制率（DCR）83.7%，中位反应持续时间（DOR）12.3个月，50.6%的反应患者在接受治疗1年时反应依旧持续。中位无进展生存期（PFS）6.3个月，患者的中位总生存（OS）为12.5个月，1年和2年OS率分别是50.8%和32.5%。
CodeBreak 100研究中，索托雷塞（AMG 510）最常见不良事件（AE）为腹泻、恶心、转氨酶升高和乏力，大多数为1~2级，可控可逆。3级以上治疗相关AE（TRAE）发生率为21%。导致剂量调整的TRAE发生率为22.2%，导致治疗终止的TRAE发生率为7.1%，无治疗相关死亡发生。
索托雷塞（AMG 510）的优异成绩，无疑是领衔KRAS治疗领域最好的证据。对于KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者，NCCN指南推荐使用索托雷塞（AMG 510）。
不用出境就可以和国外同步使用最新抗癌新药
海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区是我国首个以国际医疗旅游服务为主要内容的国家级试验区，并且在肿瘤治疗领域形成产业集聚，特别是肿瘤新药发展加速推进，积极探路打造医疗健康开放新高地。目前多款肿瘤新药可惠及中国患者，文中提到的索托雷塞（索托雷塞（AMG510））已完美落地海南博鳌，并且根据进口药品带离管理暂行办法，患者经过审批，可将仅供自用的口服进口药品带离先行区，这也大大增加了患者用药的便捷性，降低了患者及家属用药衣食住行等辅助成本。
另，从目前国家政策来看，各渠道都在大力推广海南新特药的内地肿瘤患者用药，并且纳入多款城市惠民保免费用药政策，例如上海，北京，海南，内蒙和西宁，现在针对索托雷塞（索托雷塞（AMG510））海南用药均可以报销。
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