Science：《科学》癌症特刊—PARP抑制剂深度盘点
2017-03-29 佚名 药明康德
近十多年来，人类对于癌症的复杂性有了进一步的了解。不同患者之间、原发或转移性肿瘤之间、甚至是不同区域的同一种肿瘤之间，在遗传上都存在着大量不一致。这种肿瘤的异质性能够解释为何药物的作用因人而异，也能够解释患者为何会出现耐药性的复发。诚然，癌症的复杂性为研究人员们提出了严峻的挑战，但它也不断推动着癌症疗法的进展。近期，《科学》杂志推出了癌症特刊，介绍了目前处于前沿的癌症疗法。我们在TESARO卵巢癌
PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶 (Poly ADP-ribose Polymerase) 的癌症疗法。它是第一种成功利用合成致死 (Synthetic Lethality) 概念获得批准在临床使用的抗癌药物。它的原理不难理解：携带BRCA1或BRCA2种系基因突变(germline mutation)的癌症患者体内的肿瘤携带着特定的DNA修复缺陷，因此对同样能阻碍DNA修复的PARP抑制剂尤其敏感。由于这一特性，PARP抑制剂的疗效有望拓展到其它携带着同样DNA修复缺陷的肿瘤。为此，对PARP抑制剂的研发已经成为抗癌领域的一个热点。
PARP抑制剂的作用机制
合成致死简单来讲指的是，当两种不同的基因或蛋白同时发生变化时会导致细胞死亡，而这两种基因／蛋白中如果只有一种异常则不会导致细胞死亡。PARP1的作用是通过与DNA损伤位点相结合 (大多为单链DNA断裂) 并且催化多聚ADP核糖链在蛋白底物上的合成。通过这个催化作用，PARP1能够募集其它DNA修复蛋白到损伤位点共同修复DNA损伤。PARP抑制剂通过与PARP1或PARP2催化位点的结合，导致PARP蛋白无法从DNA损伤位点上脱落。被束缚在DNA上的PRAP在DNA复制时会导致DNA复制叉停滞和DNA复制无法顺利进行。这时候，细胞通常会激发称为同源重复修复(Homologous Recombination Repair， HRR)的修复方法来修复这个错误。BRCA1、BRCA2和其它称为“类BRCA” (BRCAness) 的蛋白在HRR中起到重要作用，当这些蛋白功能受损导致HRR功能失常时，细胞运用的其它DNA修复方法通常会引入大规模的基因组重组，从而导致细胞死亡。
▲PARP的作用机制（图片来源：《科学》）
最初开发PARP抑制剂的目的是将PARP与其它造成癌细胞DNA损伤的疗法 (如放疗和化疗) 一起使用，通过削弱癌细胞修复DNA损伤的能力来增强其它疗法的疗效。但是在2005年，研究人员发现携带BRCA突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感度是携带野生型BRCA基因的肿瘤细胞的1000倍。这一重大发现大幅度推进了PARP抑制剂作为单一疗法在临床上的应用。
需要指出的是，虽然PARP抑制剂通常与BRCA1或BRCA2种系基因突变联系在一起，但是它对其它肿瘤也可能产生疗效。许多肿瘤细胞虽然没有BRCA1/2种系基因突变，但是由于其它原因导致HRR缺陷，这些肿瘤细胞也可能对PARP抑制剂敏感。这将大大扩展PARP抑制剂的应用范围。已有研究表明一部分高度浆液性卵巢癌(High-grade Serous Ovarian Cancer)， 晚期前列腺癌和胰腺癌患者可能会受益于PARP抑制剂疗法。为此，研究人员正在大力开发检测肿瘤细胞HRR功能的诊断方式和寻找与HRR缺陷相关的生物标记物。
PARP抑制剂的临床开发
最初进入临床试验的PARP抑制剂是与化疗药物temozolomide构成组合疗法的rucaparib (辉瑞／Clovis)。随着临床前研究发现PARP抑制与BRCA基因突变之间的合成致死关系，olaparib (KuDOS/阿斯利康) 被推进临床1期试验，治疗携带BRCA1或BRCA2种系基因突变的乳腺癌患者。试验结果显示63％的患者能够从中获益，支持了合成致死的假说。随后包含携带BRCA种系基因突变的乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌患者的临床2期试验进一步验证了olaparib的疗效。FDA因此批准olaparib用于治疗已经接受过三种疗法治疗，携带BRCA种系基因突变的晚期卵巢癌患者。
▲Olaparib分子结构（图片来源：selleckchem）
随后，olaparib在治疗其它可能携带HRR缺陷的肿瘤中也显示出可喜的疗效。在治疗高度浆液性卵巢癌的临床试验中，olaparib作为维持疗法能够降低接受过铂基化疗的患者复发的机率并且延长无进展存活期。因此欧洲药物药品管理局批准它用于治疗携带BRCA基因突变并且对铂基疗法敏感的高度妇科癌症。在治疗转移性，去势抵抗性前列腺癌(Castration-Resistant Prostate Cancer)的临床2期试验中，30％的患者对olaparib有反应，其中半数患者的肿瘤中携带BRCA2或ATM基因缺陷。
在olaparib获得批准治疗卵巢癌之后，niraparib (默沙东／TESARO) 作为维持疗法在治疗卵巢癌的临床3期试验中也有出色表现。Niraparib不但能够延长携带BRCA种系基因突变的患者的无进展生存期，而且对那些不携带BRCA种系基因突变，但是表现出与携带BRCA种系基因突变肿瘤类似的基因组突变特征的肿瘤也显示出相近的疗效。今日，niraparib 获得了美国FDA的批准上市，用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗。
▲Niraparib分子结构（图片来源：selleckchem）
最近，rucaparib作为维持疗法也在治疗铂类敏感的高级别卵巢癌中显着延长患者的无进展生存期。在名为ARIEL2的临床2期试验中，rucapariba不但对携带BCRA基因突变的肿瘤有疗效，而且对BRCA基因为野生型，但是细胞表现出杂合性缺失(Loss of Heterozygosity， LOH) 的肿瘤的疗效也十分显着。LOH可能代表着一种HRR缺陷。Rucaparib也因此获得FDA批准治疗携带BRCA种系或体系基因突变，并已经接受过两次以上化疗的晚期卵巢癌患者。
▲Rucaparib分子结构（图片来源：selleckchem）
新一代PARP抑制剂talazoparib (Lead/Biomarin/Medivation/辉瑞)也开始显示出临床上的潜力。在最近的一项研究中，13名携带BRCA种系基因突变的早期乳腺癌患者在没有接受化疗或手术的情况下接受了talazoparib治疗。两个月之后，所有患者的肿瘤体积都有所缩小。
▲Talazoparib分子结构（图片来源：selleckchem）
由于临床试验的设计和患者群的差异，目前判定那种PARP抑制剂的疗效最佳还为时过早。随着未来更成熟的临床3期试验结果的出现，我们有可能分辨出在特定临床情况下哪种PARP抑制剂是更好的选择。
PARP抑制剂组合疗法的前景
虽然开发PARP抑制剂的最初目的是让肿瘤细胞对导致DNA损伤的化疗更敏感，但是PARP抑制剂与化疗的组合疗法在临床表现上参次不齐。主要的原因是化疗对健康细胞的毒副作用往往限制可以使用的药物剂量，而与PARP抑制剂联合使用通常会增强对健康细胞的毒副作用。目前临床前研究表明，由高剂量的PARP抑制剂与相对低剂量的化疗构成的组合疗法能够达到抑制肿瘤细胞增殖的效果。这种组合的安全性和有效性正在接受临床试验的检验。
临床前研究显示如PI3激酶信号通路抑制剂等一系列靶向药物可以导致或加强肿瘤细胞的HRR缺陷，使肿瘤细胞对PARP抑制剂更为敏感。另外一种策略是将PARP抑制剂与扰乱肿瘤细胞暂停细胞周期能力的药物进行组合。因为肿瘤细胞需要暂停细胞周期才能进行DNA修复，扰乱这一功能的药物可能让肿瘤细胞对PARP抑制剂更为敏感。
最后，PARP抑制剂与抑制CTLA4和PD1/PDL-1功能的免疫检查点抑制剂组成的联合疗法也在接受临床试验的检测。这一组合的理由是具备HRR缺陷的肿瘤大多携带更多基因突变，因而可能产生更多的新抗原，这会诱发更强的抗癌免疫反应。
▲PARP抑制剂组合疗法的思路（图片来源：《Critical Reviews in Clinical Hematology》）
大多数组合疗法的出发点是通过增加DNA损伤或者抑制DNA修复机制来加强PARP抑制剂的效果。不过也有组合疗法将PARP抑制剂与似乎作用机理看起来不相关的药物放在一起，例如最近olaparib与抗血管增生的药物cediranib构成的组合疗法。这种组合疗法的一个潜在优势是由于两种药物作用方式截然不同，肿瘤对组合疗法较难产生抗性。
PARP抑制剂的未来
从发现PARP抑制剂与BRCA的合成致死关系到第一例PARP抑制剂获得批准花费了十多年的时间。如今PARP抑制剂仍然是一个非常热门的研究领域，有多项临床试验正在进行中。乐观的估计不久的将来会有更多PARP抑制剂获得批准治疗更多种癌症。以下三个大方向上的突破将会帮助PARP抑制剂为癌症患者造福：
▲合适的生物标志物能对患者进行细分（图片来源：《科学》）
1. 发现最适用于PARP抑制剂疗法的患者。通过进一步分析PARP抑制剂杀伤肿瘤的机制，可以找出更精准的生物标记物来对癌症患者实现细分。 2. 对抗耐药性的产生。肿瘤可以通过多种机制对PARP抑制剂产生抗药性。这包括在BRCA基因上的次级突变让HRR缺陷得到恢复，其它基因突变导致HRR功能恢复，以及PARP基因突变导致PARP蛋白缺失等等。对这些抗性产生机理的研究可以发现预测肿瘤抗性产生的生物标记物，并且帮助发现临床手段来延缓或者阻止抗性的产生。3. 优化组合疗法。这一目标可以通过以下手段达成：进一步了解组合疗法成功的机理，确定能够靶向药物抗性的组合疗法和发现可以预测PARP抑制剂组合疗法疗效的生物标记物。
原始出处：
Lord CJ， Ashworth A.PARP inhibitors： Synthetic lethality in the clinic.Science. 2017 Mar 17. Epub 2017 Mar 16.
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