新英格兰:非酒精性脂肪性肝病患者中的心血管病危险

　　非酒精性脂肪性肝病包括一连串病理学情况，范围从单纯的（肝脏）脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化。该病已经到了大流行的比例，并且是西方国家慢性肝病的最常见原因^1-4。在西方国家普通人群中，大约20% ~ 30%的成人患有非酒精性脂肪性肝病，而且在肥胖或患有糖尿病的人群中，其患病率已上升至70% ~ 90%。这类患者发生晚期（肝）纤维化和肝硬化的危险也增加^1-4。

　　对非酒精性脂肪性肝病的重要性以及其与代谢综合征强相关性^1-4的认识，已激起（人们）对它在心血管病发生和发展过程中假定作用的兴趣5。越来越多的证据表明，在非酒精性脂肪性肝病患者中，心血管病对其转归（或多种转归）的影响频率和程度，都大于肝病进展所起的作用^2,4,5。

　　这篇综述着重阐述迅速增多的临床证据，后者支持非酒精性脂肪性肝病与心血管病危险之间存在一种强相关性。由于两种疾病之间的这种联系，需要对这些患者进行更认真的监测。

　　心血管病的患病率增加

　　　  亚临床心血管危险的标志物

　　有非酒精性脂肪性肝病的患者，无论是成人还是儿童，通常符合代谢综合征的诊断标准（即腹部肥胖、高血压、致动脉粥样硬化性血脂异常和血糖代谢障碍），并且因此有心血管病的多重危险因素^1-5。与没有（肝脏）脂肪变性的对照受试者相比，非酒精性脂肪性肝病患者有血流介导的血管扩张受损⁶，以及颈动脉内膜中层厚度增加^7-12——两项可靠的亚临床动脉粥样硬化指标——独立于肥胖症和其他确切的危险因素。虽然最近已有一些研究显示，非酒精性脂肪性肝病与颈动脉内膜中层厚度或颈动脉钙化（根据计算机体层摄影检查量化^13,14）之间均无显著的相关性，但一篇系统综述和对7项横断面研究（包括共3497名受试者）的荟萃分析证实，根据超声检查诊断的非酒精性脂肪性肝病，与颈动脉内膜中层厚度增加以及颈动脉粥样硬化斑块患病率升高强相关¹⁵。

　　图1 非酒精性脂肪性肝病患者的颈动脉内膜中层厚度 图A显示，在健康对照者，有单纯的（肝脏）脂肪变性的患者，以及有非酒精性脂肪性肝炎(NASH）的患者中，超声检查测量的平均（±标准差）颈总动脉内膜中层厚度。图B显示NASH患者的平均（±标准差）内膜中层厚度，这些患者根据肝纤维化组织学分期[从0分表示没有纤维化，到3分表示晚期纤维化；肝硬化患者（即有4期纤维化者）

　　在2006年的一项研究中，我们发现，颈动脉内膜中层厚度在非酒精性脂肪性肝炎患者中最大，在有单纯（肝脏）脂肪变性者中居中，以及在年龄、性别和体质指数匹配的健康对照者中最小（图1A）¹⁰。此外，非酒精性脂肪性肝炎的组织学改变严重度与颈动脉内膜中层增厚的程度相关，独立于典型的心血管危险因素、胰岛素抵抗和代谢综合征成分（图1B）。尚需要更大型的研究来证实这些结果的再现性。

　　有非酒精性脂肪性肝病但不肥胖和没有糖尿病或高血压的年轻患者，具有早期左心室功能障碍的超声心动图特征¹⁶，并有左心室能量代谢受损［根据心肌31P（磷）磁共振光谱检查测量］¹⁷。

　　有临床表现的心血管病

　　由于非酒精性脂肪性肝病与亚临床心血管病标志物之间有强相关性，因此以下现象肯定不会令人惊讶：有超声检查诊断的非酒精性脂肪性肝病的患者，其有临床表现的心血管病患病率高于无（肝脏）脂肪变性的对照受试者^18-20。在一项包括大约3000例未经选择的2型糖尿病患者的大型研究中，有非酒精性脂肪性肝病患者中的冠状动脉、脑血管和周围血管病的患病率，显著高于没有这种病的患者，并独立于传统的危险因素，糖尿病持续时间，高血糖的控制程度，降脂、降血糖、抗高血压药物或抗血小板药的使用，以及代谢综合征的成分¹⁸。在一项有关1型糖尿病成年患者的研究中有相似的结果¹⁹。在一个涉及2088例男性工人的基于社区的队列中，存在超声检查诊断的非酒精性脂肪性肝病，与缺血性心脏病的患病率升高独立相关²⁰。在连续转诊行择期冠状动脉血管造影术的患者中，非酒精性脂肪性肝病与较严重的冠状动脉病相关，独立于确切的危险因素²¹。此外，在有2型糖尿病并已知有冠状动脉病的患者中，非酒精性脂肪性肝病（根据磁共振光谱检查评估）与心肌灌注减少相关，并独立于传统的危险因素、内脏脂肪量和胰岛素敏感性（采用正常血糖高胰岛素钳夹法进行评估）²²。最后，一项涉及742例儿童的尸检研究显示，在有非酒精性脂肪性肝病的患者中，冠心病的患病率增加了1倍²³。

　　心血管病的发病率增加

　　评估非酒精性脂肪性肝病（通过活检、超声检查或血清肝酶测量值检出）与心血管病发病率之间关系的主要前瞻性和回顾性研究^24-43在补充附录的表中有所描述，其与本文的全文可从NEJM.org获取。表1显示了来自主要试验的相关数据，这些试验用肝脏超声检查诊断非酒精性脂肪性肝病^40-43。

　　肝活检

　　总体上，已发表的研究显示，非酒精性脂肪性肝病患者中的死亡率高于普通人群中的死亡率，主要原因是存在伴发的心血管病和肝功能障碍。死亡危险度取决于研究环境和确认的方法。

　　在一个回顾性、基于社区的队列中，包括了420例有非酒精性脂肪性肝病并接受了平均7.6年随访的患者，在有非酒精性脂肪性肝炎或肝硬化的患者中，任何原因导致的死亡（最常见的原因是心血管病或癌症）率高于普通人群²⁶，而且在有经活检证实的非酒精性脂肪性肝病，并接受了13年随访的173例患者中，心血管病是最常见的死亡原因²⁷。埃克斯泰特等发现，在129例有非酒精性脂肪性肝炎的患者中，其14年（间）死于心血管病的危险比普通人群高1倍²⁸。另外，索德伯格等最近证实，在有非酒精性脂肪性肝病并接受了平均21年随访的患者中，非酒精性脂肪性肝炎（但不是单纯的脂肪变性）与全因死亡率以及心血管病和肝脏相关原因导致的死亡率增加相关²⁹。

　　所有这些数据都（为我们）提供了明确的证据，心血管病对非酒精性脂肪性肝炎患者是一个严重威胁。然而，这些研究（检验了经组织学证实的非酒精性脂肪性肝病的自然史）是回顾性队列研究，患者数量相对少，他们是在三级医疗转诊中心就诊的^24-29 —— 这些特征限制了将研究结果推广到更广泛的患者群。

　　血清肝酶

　　已有许多大型的基于人群的研究^30-39使用升高的血清肝酶水平作为非酒精性脂肪性肝病的替代指标（并因此应谨慎解读）1-5，结果显示，这种病与心血管病危险升高相关，独立于饮酒和数种确切的心血管危险因素。在一篇系统综述和涉及11项前瞻性研究的荟萃分析中，弗雷泽等证实，无论是在男性还是女性中，血清γ-谷氨酰转移酶水平升高是偶发心血管事件的一个独立、长期预测因素³⁵。仅包括两项前瞻性研究（使用升高的血清丙氨酸氨基转移酶水平作为非酒精性脂肪性肝病的一项替代指标）的荟萃分析，未能显示（替代指标）与心血管病转归有任何的独立相关性³⁵。某些研究^37,38（但非全部^32,36,39）证实，血清丙氨酸氨基转移酶水平升高对偶发心血管病的预测性，小于血清γ-谷氨酰转移酶水平升高，后者被认为不仅是非酒精性脂肪性肝病的一种生物标志物，而且还是氧化应激的一种生物标志物^3-5。

　　肝脏超声检查

　　滨口（Hamaguchi）等报告，在一个基于社区的健康成人队列中，根据超声检查诊断的非酒精性脂肪性肝病，与非致死性心血管事件的危险增加相关，独立于心肌代谢危险因素（表1）⁴⁰，并且已有人发现，非酒精性脂肪性肝病还是2型糖尿病患者中偶发心血管事件的一个独立预测因素^41,42。最近，在一项包括4160名中年受试者的基于人群的研究中，哈林等发现，在γ-谷氨酰转移酶水平升高的患者中，肝脏超声检查不仅对诊断非酒精性脂肪性肝病有用，而且对进行更好的心血管危险分层有用⁴³。

　　迄今为止，来自已发表的前瞻性研究的证据表明，非酒精性脂肪性肝病患者有心血管病的多重危险因素。作为这类患者的死亡原因，心血管病远比肝脏疾病更常见，尤其是有非酒精性脂肪性肝炎者。而且，无论在没有糖尿病的患者中，还是在有2型糖尿病的患者中，非酒精性脂肪性肝病与心血管事件危险增加相关联。

　　图2 在非酒精性脂肪性肝病患者中导致心血管病的可能机制 推测的将非酒精性脂肪性肝病与心血管病联系在一起的潜在机制，或许源自扩大并发炎的内脏脂肪组织，肝脏既是由此产生的全身异常的目标，又是数种促动脉粥样硬化因子的来源。非酒精性脂肪性肝病——特别是其坏死性炎症型，非酒精性脂肪性肝炎——或许通过若干种炎症性、止血性和氧化应激性介质的全身释放，�

　　然而，还需要进一步研究来确定非酒精性脂肪性肝病是否为一种超越已知心血管危险因素或置身其外的一种独立危险。尽管其证据是提示性的，但进行的研究太少，而且它们在方法学上还不严格。还需要对一组更广泛的已知危险因素进行其他大规模的前瞻性研究，以便在非酒精性脂肪性肝病患者中，就观察到的任何肝脏（因素）对心血管危险增加的独立作用，得出明确的结论。

　　非酒精性脂肪性肝病与心血管病相联系的推测机制

　　从病理生理学角度看，有两个关键问题应得到解决。第一，非酒精性脂肪性肝病与心血管病相关，是否为共有危险因素作用的结果？或者非酒精性脂肪性肝病是否可不依赖这些（危险）因素而对心血管病起作用？第二，在有单纯（肝脏）脂肪变性的患者中，心血管病的危险是否也增加？或者非酒精性脂肪性肝炎的坏死性炎症微环境是否为一种必要的促动脉粥样硬化性刺激？

　　非酒精性脂肪性肝病、腹部肥胖和胰岛素抵抗之间的密切关系，使人们在非酒精性脂肪性肝病患者中，区分心血管病危险增加背后的精确因果关系极为困难。

　　正如图2所示，有可能导致非酒精性脂肪性肝病中动脉粥样硬化加速的生物学机制，很可能起源于扩大的内脏脂肪组织中，肝脏既是由此引发的全身异常的目标，又是扩大动脉损害的促动脉粥样硬化分子的一种来源。

　　内脏肥胖、炎症和胰岛素抵抗

　　扩大并发炎的内脏脂肪组织，可释放大量分子（可能涉及胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的发生），包括游离脂肪酸、白介素-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白1（也叫作CC趋化因子配体2）以及其他的促炎细胞因子^45-49。这些细胞因子有可能源自脂肪细胞本身和（或）浸润的巨噬细胞^45-49。正如在别处得以详细回顾一样^47,49，由此产生的脂肪组织炎症是导致胰岛素抵抗的一系列事件中的最早步骤之一，尤其在肥胖和超重的人群中。促炎通路的激活是由细胞因子受体和模式识别受体介导的，包括toll样受体和高级聚糖化终产物的受体，它们是先天免疫系统的看门者^47,49,50。这些途径集中在两个主要的细胞内转录因子信号传导途径上——即核因子κB（NF-κB）途径（由NF-κB激酶β抑制剂激活）和c-Jun N-端激酶（JNK）途径^46-49。小鼠实验结果表明，在肝脏内，脂肪组织中JNK 1的活化可转化为胰岛素抵抗⁵¹。

　　一些证据提示，在瘦人中，在最早阶段，胰岛素抵抗有可能与脂肪组织炎症分离，并且这种分离似乎主要归因于骨骼肌中细胞脂质的堆积，以及胰岛素信号传导级联反应受抑⁵²。骨骼肌中的胰岛素抵抗进一步伴发外周静脉和门静脉中的高胰岛素血症，后者可促进肝脏胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性，至少部分机制是通过诱导由固醇调节元件—结合蛋白1c介导的肝脏脂肪生成，以及抑制脂肪酸氧化^52,53。

　　炎症、凝血和脂代谢障碍

　　肝脏脂肪变性因肝脏摄取的游离脂肪酸增加引起，这些脂肪酸主要源自脂肪组织甘油三酯类的水解（由于胰岛素抵抗而增加），但也来自膳食乳糜微粒和肝脏的脂肪生成^1-4,46-49。胰岛素抵抗是非酒精性脂肪性肝病发生和发展中的一个致病因素^1-4,46-49，而且在代谢综合征和心血管病的发生中也有重要作用⁵⁴。

　　在存在游离脂肪酸流增加和慢性低度炎症的情况下，肝脏再次成为全身炎症改变的目标和推手。在非酒精性脂肪性肝炎患者的肝脏中，NF-κB途径的激活导致可扩大全身性低度炎症的数种促炎基因的转录增加^48,49。肝脏脂肪变性与肝细胞和非实质细胞（包括肝巨噬细胞和肝脏星形细胞）产生的白介素-6和其他促炎性细胞因子增加相关^46-49。肝内细胞因子表达增加，起因于NF-κB途径的局灶激活（由肝细胞损伤和脂肪衍生因子介导），并且有可能在非酒精性脂肪性肝病^46-49和心血管病的进展中起关键作用^4,5。

　　正如最近得到详细回顾的那样⁵⁵，一些研究显示，在有非酒精性脂肪性肝病的患者中，许多涉及脂肪酸代谢、脂解作用、单核细胞和巨噬细胞募集、凝血和炎症的基因被过度表达。

　　图3 非酒精性脂肪性肝炎患者中的炎症生物标志物和促凝生物标志物 该图显示，在45例有组织学定义的非酒精性脂肪性肝炎(NASH）的超重男性患者中，相对于纤维化组织学分期的高敏C-反应蛋白（hs-CRP）、纤溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）活性、脂联素和纤维蛋白原的平均（±标准差）血浆水平。AU指任意单位。趋势P值是通过单向方差分析法确定的。数据来自塔格儿等⁵⁹。

　　此外，在一些病例对照研究中，数种炎性标志物（例如，C-反应蛋白、白介素-6、单核细胞趋化蛋白1和TNF-α）、促凝因子[例如，纤溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）、纤维蛋白原和因子Ⅶ]以及氧化应激标志物（例如，氧化的低密度脂蛋白胆固醇、硫代巴比妥酸反应物和硝基酪氨酸）的循环水平，在非酒精性脂肪性肝炎患者中最高，在有单纯（肝脏）脂肪变性的患者中居中，以及在没有脂肪肝的对照受试者中最低，而且该差异独立于肥胖症和其他潜在的混杂因素⁵⁵。值得注意的是，一些研究还显示，在非酒精性脂肪性肝病患者中，在C-反应蛋白、白介素6或PAI-1的肝内信使RNA表达与组织学变化严重程度之间，存在一种强的分级关系^56-58。最近，我们还报告了，有非酒精性脂肪性肝炎的男性与没有（肝脏）脂肪变性的超重男性相比，前者的血浆高敏C-反应蛋白、纤维蛋白原和PAI-1活性水平较高以及脂联素水平较低，但内脏肥胖的水平相似，提示非酒精性脂肪性肝炎可导致除内脏肥胖以外的更多和更高的致动粥样脉硬化危险谱⁵⁹。这种假说得到了下列证据的支持：这些血浆炎症标志物和促凝血标志物与非酒精性脂肪性肝炎严重度之间存在强的分级关系，这种关系独立于年龄、内脏肥胖和其他的代谢异常（图3）⁵⁹。

　　肝脏坏死性炎症（非酒精性脂肪性肝炎的一个特征）的致动脉粥样硬化作用，得到了以下观察结果的支持：非酒精性脂肪性肝炎患者中的心血管危险大于单纯的（肝脏）脂肪变性者^24,26-29，以及偶发心血管事件的危险与血清肝酶水平升高（一种肝脏坏死性炎症的标志物）强相关。我们还发现，非酒精性脂肪性肝炎患者以及慢性病毒性肝炎患者的颈动脉内膜中层厚度，均显著大于健康对照受试者，这符合肝脏炎症在心血管病的发病机制中发挥作用的假说⁶⁰。

　　有充足的证据表明，非酒精性脂肪性肝病，特别是其坏死性炎症型（非酒精性脂肪性肝炎），可加重肝脏和全身性胰岛素抵抗，并促进致动脉粥样硬化性血脂异常的发生^{3-5,10,47,48，}因此有利于心血管病的进展。最后，非酒精性脂肪性肝病还有可能通过异常的脂蛋白代谢而作用于心血管危险，尤其是在餐后期间^61,62。

　　还需要进一步研究来确定一些促炎介质和促凝血介质的主要来源（即，确定内脏脂肪组织和肝脏本身的相对贡献），并揭示非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎有可能导致心血管病发生和进展的其他特殊机制。

　　结论

　　非酒精性脂肪性肝病已经成为全世界一个不断增长的公共健康问题。心血管病病残率和死亡率的增加，很可能是与非酒精性脂肪性肝病相关的最重要的临床特征之一。迄今为止，越来越多的人体证据表明，心血管病是晚期非酒精性脂肪性肝病患者死亡的首要原因，而且非酒精性脂肪性肝病与偶发心血管病危险增加相关，这种相关性独立于传统危险因素以及代谢综合征成分所带来的危险。虽然还需要进行其他研究才能得出确切的结论，但这些观察结果提出了下列可能性：非酒精性脂肪性肝病——特别是其坏死性炎症变异体，非酒精性脂肪性肝炎——不仅是一种心血管病标志物，还有可能涉及其发病机制。这一过程有可能通过以下方式发生：从脂肪变性和发炎的肝脏中向全身释放出促动脉粥样硬化的介质，或者非酒精性脂肪性肝病本身对胰岛素抵抗和致动脉粥样硬化性血脂异常（心血管病的重要危险因素）起作用。

　　非酒精性脂肪性肝病与心血管病的治疗策略相似，主要目的是减少胰岛素抵抗，并改变相关的心肌代谢危险因素^1-5,63。非酒精性脂肪性肝病的药物治疗很可能应被留给有非酒精性脂肪性肝炎，并处于疾病进展最高危险的患者。缺乏来自既有组织学随访又有心血管终点的大型、随机、对照试验的数据，让人们难以提供有关非酒精性脂肪性肝炎治疗的确切建议。当前的建议被局限于通过膳食和运动的方式减轻体重，以及使用有可能对肝脏具有有益作用的疗法，来治疗代谢综合征的每个成分，包括用减肥手术治疗肥胖症，用胰岛素增敏剂（二甲双胍和噻唑烷二酮类）治疗2型糖尿病，用针对肾素—血管紧张素—醛固酮系统的药物控制高血压^4,63-66。吡格列酮很可能是首选的噻唑烷二酮类药物，因为支持这类药物对非酒精性脂肪性肝炎具有益作用的大多数证据都来自吡格列酮研究。与罗格列酮不同，已有研究显示吡格列酮与心血管事件危险增加无关^67,68。还没有令人信服的证据表明，降脂药（包括他汀类）对非酒精性脂肪性肝炎患者有益。然而，它们作为常规适应证（例如糖尿病和心血管危险高）的处方药是安全的，因为尚无证据表明，原有非酒精性脂肪性肝病患者发生他汀类诱导的特应性肝毒性的危险增加，或者他汀类药物与这些患者的肝脏脂肪变性或血清丙氨酸氨基转移酶异常的发生频率增加有关⁶⁹。初步的证据还支持抗氧化剂、抗细胞因子制剂和肝脏保护剂（包括胆汁酸）的作用^4，70。然而，支持或反对将这些药物用作非酒精性脂肪性肝病患者标准治疗的数据都不充分。

　　减轻非酒精性脂肪性肝病是否将最终防止或延缓心血管病的发生和发展，还未被了解。此外，非酒精性脂肪性肝病在心血管危险分层中的预后价值仍有争议。虽然如此，非酒精性脂肪性肝病与心血管危险之间的强相关性值得特别注意，因为它对临床实践中的筛查和监测策略有潜在含义。当前的人体证据赞成在所有的非酒精性脂肪性肝病患者中，认真监测和评估心血管病危险。这类患者，尤其是有非酒精性脂肪性肝炎者，不仅适合接受早期肝病治疗，而且还适合接受针对其相关心血管危险因素的早期和积极治疗，因为许多有较严重型非酒精性脂肪性肝病的患者，将发生严重的心血管事件，并且将在晚期肝病发生前最终死于心血管病。

　　（N Engl J Med 2010;363:1341-50.September 30, 2010）[2350101]（吕国平 译） 

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