JAMA Neurol：AD起病全过程，胶质纤维酸性蛋白水平在血浆和脑脊液如何变化？

     准确检测阿尔茨海默病(AD)的血液生物标记物开发的快速进展表明，这些生物标记物在临床常规和临床试验中得到了迅速的应用。这一应用尤其适用于临床前AD患者，因为需要可扩展且侵入性较小的生物标记物来筛选大量认知未受损(CU)患者，以测试创新的干预措施。

     目前，检测AD最有前途的血液生物标志物是磷酸化tau蛋白(p-tau)和淀粉样蛋白-β42/40(Aβ42/40)比值。然而，临床前AD仍希望有更灵敏的血液生物标志物。阿尔茨海默病的病理与星形胶质细胞的形态、分子和功能重建有关，这是一个活跃的星形胶质细胞的过程。然而，很少有人研究星形胶质细胞成像和液体生物标志物。在临床前AD患者中，反应性星形胶质细胞增生生物标志物胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的血液水平较高，构成了该病早期的一个有前途的候选生物标志物。最近的一项荟萃分析表明，在阿尔茨海默病的早期阶段，GFAP水平持续变化。

    由于反应性星形胶质细胞呈现多种状态，目前尚不清楚整个AD过程中血浆GFAP水平是如何变化的，以及脑脊液和血液中GFAP浓度是否反映了相同的病理过程，即所谓的星形胶质细胞异质性。近日，有研究人员评估了整个AD过程中血浆GFAP的水平，并将其与CSF GFAP水平进行比较，特别是临床前AD。研究假设血浆GFAP水平在临床前阶段早期已经较高，在症状阶段进一步升高。

      这项观察性的横断面研究收集了从2014年7月29日到2020年1月31日3个中心的数据。衰老和痴呆(三联症)队列(加拿大蒙特利尔)中的转化性生物标记物包括整个AD连续体中的个体。结果在阿尔茨海默氏症和家族(ALFA+)研究(西班牙巴塞罗那)和BioCogBank Paris Lariboisière队列(法国巴黎)中得到证实，前者包括临床前AD患者，后者包括有症状的AD患者。

     SIMOA法测定血浆和脑脊液GFAP水平为主要结果。其他检测指标包括脑脊液淀粉样蛋白β42/40(Aβ42/40)、磷酸化tau181(p-tau181)、神经丝光(Nfl)、类几丁质酶-3蛋白1(Ykl40)、髓系细胞可溶性触发受体2(STREM2)以及血浆p-tau181和nfl水平。淀粉样蛋白正电子发射断层扫描(PET)结果可在TRIAD和ALFA+中获得，tau PET结果可在TRIAD中获得。

• 共有300名参与者(177名女性(59.0%)；平均[SD]年龄，64.6[17.6]岁)，384名Alfa+参与者(234名女性[60.9%]，平均[SD]年龄，61.1[4.7]岁)和187名参与者(116名女性[62.0%]；平均[SD]年龄，69.9[9.2]岁)纳入其中。
• 临床前AD患者血浆胶质纤维酸性蛋白水平显著高于认知正常(CU)Aβ阴性患者(TRIAD：Aβ阴性平均[SD]，185.1[93.5]pg/mL，Aβ阳性平均[SD]，285.0[142.6]pg/mL；ALFA+：Aβ阴性平均[SD]，121.9[42.4]pg/mL，Aβ阳性平均[SD]，169.9[78.5]pg/mL)。
• AD症状期患者血浆胶质纤维酸性蛋白水平也较高(三联症：CU Aβ阳性平均[SD]，285.0[142.6]pg/mL，轻度认知损害[MCI]Aβ阳性平均[SD]，332.5[153.6]pg/mL；AD平均[SD]，388.1[152.8]pg/mL vs CU Aβ阴性平均[SD]，185.1[93.5]pg/mL；巴黎：MCI Aβ阳性，平均[SD]，368.6[158.5]pg/mL。AD痴呆，平均[SD]，376.4[179.6]pg/mL vs CU Aβ阴性平均[SD]，161.2[67.1pg/mL]。
• 血浆GFAP变化幅度始终高于脑脊液GFAP。血浆GFAP对A-β阳性和A-β阴性个体的鉴别准确性高于CSF-GFAP(血浆GFAP曲线下面积为0.69~0.86；CSF GFAP曲线下面积为0.5 9~0.76)。
• 血浆胶质纤维酸性蛋白水平仅在伴有A-β病理的个体中与tau病理呈正相关。

      本研究提示，血浆胶质纤维酸性蛋白是检测和追踪反应性星形胶质细胞增生症和A-β病理的敏感生物标志物，即使在AD的早期阶段也是如此。

文献来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34661615/