慢性子宫内膜炎相关的反复种植失败中西医治疗研究进展！

慢性子宫内膜炎（CE）是一种女性常见疾病，常因临床症状轻微而被忽视，然而，大量研究显示反复种植失败（RIF）与CE具有相关性，且CE患者又存在子宫内膜容受性受损的问题，因此，本文从CE的病因及其与RIF的关系出发，总结中西医结合治疗CE对RIF患者妊娠结局的影响，以期为CE相关的RIF治疗提供更广阔的思路。

目前，在世界范围内大约有8%～12%的育龄期妇女存在不孕症的困扰，其中有许多夫妇通过辅助生殖技术（ART）实现了临床妊娠。然而，ART一直存在的挑战性难题是反复种植失败（RIF），在接受ART治疗的不孕症患者中，至少15%的患者会发生RIF，且诸多证据表明，慢性子宫内膜炎（CE）在不孕妇女尤其是RIF妇女中普遍存在。另外，多次胚胎移植产生的高额医疗费用也会给患者身心带来巨大的压力。因此，CE与RIF的发生是否有相关性以及CE治疗后妊娠结局能否得到改善，成为临床医生探索的方向。

随着中医适宜技术的开展，许多医者根据临床实践探索出了更多有效的中医特色疗法，并用现代研究方法从病理机制、血液流变学、免疫功能等多方面证实了中医药对CE的治疗作用。本文就CE的诊断、RIF的诊断、CE和RIF的关系、CE的中西医病因和中西医结合治疗及改善RIF患者妊娠结局的研究进展进行了阐述。

一、RIF的诊断

到目前为止，仍缺乏全球公认的RIF正式诊断标准，有部分学者认为RIF应当是指年龄40岁以下的女性，进行了4次优质胚胎移植均临床妊娠失败，其中至少有3次是新鲜胚胎或冷冻胚胎的IVF周期。但相对公认的诊断标准是在移植高质量胚胎的前提下，出现3次IVF-ET失败即可诊断为RIF。

二、CE的诊断

CE是指子宫内膜长期处于慢性感染状态。这种慢性持续状态使部分患者产生耐受，且由于无明显症状，因此常常被忽略，但也有部分患者会出现性交痛、异常子宫出血、白带异常、盆腔疼痛等症状。

宫腔镜镜检中可见子宫内膜充血、弥漫性微息肉（直径＜1 mm）或息肉样子宫内膜。病理学上常能观察到子宫内膜间质浆细胞（ESPCs）浸润，ESPCs对CE的诊断具有较高的灵敏度和特异性，但是否将其作为诊断标准仍有争议。目前，CE的诊断金标准是宫腔镜检查对子宫内膜进行活检的结果以及组织病理学的CD138免疫染色阳性。

三、CE与RIF的关系

胚胎植入是人类生殖的第一步，一次成功的着床取决于胚胎和子宫内膜之间的相互协调，如果说IVF-ET保证了胚胎的质量，那么内膜因素可能是影响RIF妊娠结局的主要因素。有数据表明，CE不利于IVF-ET术后的妊娠进展，可造成RIF、反复妊娠丢失、复发性流产等不良结局。

CE导致RIF的发生可能源于其破坏了子宫内膜容受性，早已有学者提出CE与子宫内膜容受性损伤具有相关性，CE会改变细胞因子和趋化因子的分泌来激活内膜局部炎症，使子宫内膜白细胞渗透异常，子宫内膜血管形成缺陷。炎症调节紊乱在RIF的发病机制中起着关键作用，虽然胚胎植入需要一个特定的局部促炎环境，抗炎细胞因子在正常妊娠中可促进胎盘形成和血管生成，调节滋养细胞分化和侵袭，但过度的炎症反应也可能是有害的，促炎和抗炎细胞因子平衡的破坏最终会导致胚胎植入失败，所以CE是导致RIF的重要因素。

另外，在植入期时，CE会使RIF患者子宫内膜缺氧诱导因子-1α（HIF1α）上调，导致内膜局部氧水平降低，无法为胚胎发育提供充足的氧气，且生殖道呈现非乳杆菌优势菌群，并表现出更高的炎症标志物浓度，这都将对胚胎植入过程产生负面影响。因此，CE与RIF患者生育能力呈负相关这点是确定的，如果能够成功治疗CE，可能使IVF-ET患者不良生殖结局有逆转趋势。

四、CE的西医病因

CE的发病多被认为是感染、宫腔内异物刺激所造成。最常见的感染源是泌尿生殖区域的常驻菌群，包括淋病奈瑟球菌、大肠杆菌以及一些非常见的病原微生物，如衣原体、解脲支原体、克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、加德纳菌等。

子宫内膜炎属于上生殖道感染，但超过85%的炎症是由细菌性阴道病相关专性或兼性厌氧菌从阴道逆行至子宫内膜而引起的。相关研究显示患有CE的不孕症女性子宫内膜的乳酸杆菌检出率低于未患有CE的不孕症女性，且厌氧菌和加德纳菌的存在与乳杆菌的相对丰度呈负相关。

在正常增生的子宫内膜中，T细胞占白细胞的大多数，其次是子宫自然杀伤细胞（uNK）和巨噬细胞（Mø）。uNK细胞在黄体中期会出现升高，Mø在正常月经周期中保持稳定，而在孕早期开始升高。CE患者分泌期子宫内膜中CD56+CD16－的uNK细胞比例显著降低，而CD56+CD16+的uNK细胞增加。

此外，还有研究显示CE患者子宫内膜中CD3+T细胞数量显著增多，辅助性T细胞1（Th1）的数量显著增加，而Th2的数量显著减少，会导致抗炎性细胞因子白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β）表达下调，促炎性细胞因子IL-6、IL-17和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）上调，抑制滋养层生长，促进母体子宫血管的炎症和血栓反应，破坏子宫内膜容受性，阻碍受精卵着床。由此可见，炎性细胞因子失调既是造成CE的病因，也可能是造成RIF的病因。

五、CE的中医病因

CE在西医中属于盆腔炎性疾病（PID）范畴，在祖国医学中无相应病名，但可根据其病史、症状及体征归属于“崩漏”“带下病”“不孕”“妇人腹痛”等范畴。当代医家一般认为CE的致病因素有热、湿、瘀、虚4种。

《傅青主女科》有言“夫带下俱是湿症”，开篇首句即点出湿邪是带下病的重要致病因素，湿热瘀结证在所有盆腔炎性疾病后遗症（SPID）证候类型中的出现频率高达38.81%。

《景岳全书·妇人规·血癥》云：“瘀血留滞作癥，惟妇人有之。其证则或由经期，或由产后，凡内伤生冷，或外受风寒，或恚怒伤肝……总由血动之时，余血未净，而一有所逆，则留滞日积而渐成癥矣。”其所论述与CE的发病机制和临床特点最为相近。有研究表明SPID患者由于长期处于慢性疾病状态，易产生焦虑、抑郁、恐惧等情绪。思则气结，肝气不疏，气阻则生瘀滞，瘀血阻遏冲任、胞宫，又易致不孕。

《女科经纶》曰：“妇人以血为海，妇人从于人，凡事不得专行，每多忧思忿怒，郁气居多。”自古有“女子以肝为用”之说，有余于气则肝气易郁易滞，则肝气乘脾，而肝为藏血之脏，精血来源于脾胃运化的水谷精微，若肝脾不和，脾失健运，则肝血亏虚，疏泄失司，气失调达，气血运行不畅，肝经所行之少腹、胁肋出现疼痛等症；气血生化乏源，胞宫肝脉失于濡养，可见经血失约、月经失调的症状。因此，该病既因郁而致病，又因病而致郁，应当疏利气机，行气活血，开郁祛瘀。

现代医家多认为CE是因正气亏虚，恰逢经期，亦或产后血室正开，病邪趁机侵袭胞宫，则胞脉血液运行受阻，而瘀血亦能耗伤正气，若不加以干预则病程绵长且易反复发作。

《妇人大全良方》言：“夫妇人小腹疼痛者，此由胞络之间素有风寒，搏于气血……与血相击，故痛也。”主张妇人腹痛多以正虚寒侵为因，与气血搏结而发病，这与由CE而引起的腹痛症状也极为相似。《诸病源候论·卷三十八》云：“若经水未尽而合阴阳，即令妇人血脉挛急，小腹重急支满……因生积聚，如怀胎状。”此处同样印证了月经期同房是CE的致病因素之一，与现代医学的相关研究不谋而合。

六、中西医结合治疗CE改善妊娠结局

广谱抗生素——多西环素曾经作为CE的一线用药，治愈率为66%～93%，治愈的CE患者的妊娠率和活产率分别提高到65.2%和60.8%，而持续性CE患者的妊娠率和活产率分别为33.0%和13.3%。荟萃分析证明，抗生素治疗CE可以改善RIF患者的IVF结局。

然而，抗生素的滥用，导致人体对抗生素产生耐药性，现代药理学对清热解毒药物的研究发现，黄柏的药物成分中小檗碱具有抗菌活性，可促进血管新生，加速创面愈合；紫花地丁、金银花对多种致病菌有抑制作用，且能抗氧化、调节免疫。钟琴等将抗生素与解毒健脾除湿方联用治疗CE，药方中含有金银花、紫花地丁、黄柏、茵陈等清热利湿中药，可有效降低CE复发率。

纵观古代医家之专著，虽无统一病名，但对CE的治疗方面，处处有迹可循。张仲景在《金匮要略·妇人杂病脉证并治》中提及“妇人腹中诸疾痛，当归芍药散主之。”为后世治疗妇人腹痛总结了宝贵的用药经验。

当归甘温，活血止痛，《神农本草经》言：“妇人漏下绝子，诸恶创疡金创，煮饮之。”白芍味酸苦，性微寒，《本草经集注》言其可“通顺血脉，缓中，散恶血，逐贼血”，故可在施药拟方之时佐以当归和芍药两味中药，可改善CE患者小腹坠痛、两胁不舒等症，加以指导排卵期同房，则受孕机率也可能增加。

张晓瑜运用通气祛瘀活血方联合抗生素治疗CE，发现内膜充血水肿得到改善，且血清中TNF-α、IL-6等炎症相关因子均有所下调。

王艺绚等发现肾虚RIF患者外周血清可溶性程序性死亡蛋白-1（sPD-1）、IL-17的浓度升高，TGF-β、IL-10的浓度下降，且sPD-1的浓度与IL-17呈正相关，与TGF-β和IL-10呈负相关，异常表达的sPD-1使免疫平衡被打破，而二至天癸方可降低外周血清sPD-1和IL-17的浓度，提高TGF-β和IL-10的水平，纠正免疫失衡，进而提高受精卵着床率和临床妊娠率。

李晓凡发现熟地黄、菟丝子、醋香附、丹参等补肾活血中药可降低TNF-α、IL-6水平，改善子宫内膜容受性和Th1/Th2失衡，为胚胎提供良好的着床环境。

尤昭玲教授以中医“取类比象”思维将子宫内膜病变分为“病、压、厚、薄、断、缺、僵、乱、阻、失”十类，因病施治提出“疗、松、敛、增、补、修、动、抚、宣、润”的“尤氏调膜十法”，尤教授认为CE相关RIF属于“痼疾”作祟，应当先调膜后试孕，而“病则疗膜”提出在备孕前“调膜痼疾”，中药选择以清热消炎解毒之金银花、连翘、大青叶为主，宣络抚膜；进入备孕期后“别类分步”，IVF-ET后着床前，需要健脾补气养血以濡养内膜，着床后当补肾固精纳气以保证胚胎顺利着床，可有效提高临床妊娠率。

胡亦然使用活血解毒汤治疗瘀毒互结型CE致RIF患者，发现其在改善临床症候方面比使用左氧氟沙星片联合甲硝唑片口服效果更佳，且临床妊娠率及妊娠12周以上的持续妊娠率均显著高于抗生素组，说明活血解毒汤能更好地改善CE致RIF患者的妊娠结局。

此外，中医治疗不应拘泥于口服，配合中药灌肠等外治法，内外合治，结合月经周期“因势利导”，可达事半功倍之效。研究表明中药灌肠可以经直肠静脉丛直接吸收和渗透入血，避免了肝脏的首过消除效应，药物有效成分更快进入盆腔器官或组织，改善血液循环，消除局部充血水肿，最大限度地保留药物功效。现代药理研究已证实丹参有抗炎抑菌、抗氧化等作用。

张丹运用抗生素联合益气化瘀调冲方灌肠治疗CE，方中就以丹参、大血藤等活血化瘀之品为主，能有效降低TNF-α、IL-6水平，改善患者中医症候。贾新转等发现IVF-ET失败伴有CE的患者使用中药保留灌肠后进行冷冻胚胎移植，临床妊娠率及胚胎种植率显著升高。

七、小结

尽管近年来ART助孕治疗在卵巢刺激方案、生殖免疫学和生殖外科方面进行了创新，但胚胎植入仍然是试管婴儿成功的主要限制因素。胚胎植入过程包括子宫内膜蜕膜化、胚胎黏附、渗透以及滋养层侵袭，不同的关键期都受到免疫细胞和细胞因子的精细调控，而CE可通过干扰这些细胞调控对胚胎植入产生负面影响。

关于CE的治疗，按照药敏试验选用抗生素疗效更佳，但相较于急性子宫内膜炎，CE由于迁延不愈，很难找到具体病原体。中医传统特色治疗在CE方面积攒了丰富而独特的经验，通过四诊合参、辨证分型从本质上抑制炎症反应及炎症后续损害，不仅能消除患者症状，同时还能平衡体质偏颇，防微杜渐，有效改善子宫内膜容受性。

目前关于CE相关RIF的中西医结合治疗的临床研究较少，但是中医治疗在CE疗效上是获得肯定的，因此从CE出发改善RIF结局是可行的。

总而言之，中医药治疗对提高CE相关RIF患者胚胎移植成功率有潜在优势，尤其是联合使用中医外治法，这可能为RIF女性提供一个新的治疗方向。需要注意的是，在进行IVF之前，应当确认CE在组织病理学上的消退，以充分地了解针对CE的疗法是否能够真正意义上改善RIF女性的妊娠结局，这可能需要后期经过更多大样本、多中心的随机对照试验来确证。

文章来源：李英焕，刘娜，万庆芝.慢性子宫内膜炎相关的反复种植失败中西医治疗研究进展[J].生殖医学杂志，2024,33(8):1120-1124.