NEJM：世界首例，在子宫内成功治疗未出生婴儿的罕见遗传病

庞贝病（Pompe's Disease），即糖原累积病Ⅱ型，是一种罕见的、致命的常染色体隐性遗传病，是由于编码酸性α-葡糖苷酶（GAA）的基因突变，导致溶酶体内GAA酶活性缺乏或显着降低，糖原不能被降解而贮积在骨骼肌、心肌和平滑肌等细胞的溶酶体内，导致溶酶体肿胀、细胞破坏及脏器功能损伤，并引起一系列临床表现。

新生儿筛查可以及时发现患病，并在出生后不久就开始重组α-葡糖苷酶的酶替代疗法（ERT），这能够改善患者的结局，但在病情严重的婴儿中，在子宫中发育时已经开始了器官不可逆损伤。

近日，加州大学旧金山分校、杜克大学和渥太华大学的医生和研究人员合作，首次成功地使用酶替代疗法（ERT）治疗了尚在子宫内的患有庞贝病的胎儿，如今，这名小女孩已经一岁半，达到了发育里程碑，她的的心脏和肌肉功能正常，而且能走路，肌损伤和糖原积累的生物标志物正常。

该研究以：In Utero Enzyme-Replacement Therapy for Infantile-Onset Pompe’s Disease 为题，发表于《新英格兰医学期刊》（NEJM）。

这名接受治疗的小女孩名叫艾拉·巴希尔（Ayla Bashir），她现在已经一岁半，在接受治疗后健康成长。她患上了一种罕见遗传病——庞贝病。

在全世界范围内，庞贝病发病率在13.8万分之一以下，但在某些地区，发病率可能更高，例如，我国台湾地区庞贝病发病率为5万分之一。

庞贝病通常在出生前就开始发病，如不及时治疗，通常会在2岁前夭折。而治疗通常在出生后开始，但出生后的治疗无法修复在子宫内已经发生的不可逆器官损伤。艾拉的父母是近亲结婚，他们各自携带了一个拷贝的GAA基因杂合突变，他们之前生育了两个孩子，但均在出生后不久因为庞贝病夭折。

虽然有些人可能会在晚年患上庞贝病，或者患有不太严重的庞贝病，但艾拉被诊断出患有最严重的庞贝病，即GAA基因纯合突变，她的细胞无法产生GAA酶，出生后再治疗，对她来说就来不及了。

此前的小鼠实验显示，在出生前在子宫中进行酶替代疗法治疗，能够控制庞贝病发展。因此，杜克大学医学院的儿科遗传学家 Jennifer Cohen 等人开始了一项早期临床试验，涵盖了包括庞贝病在内的等几种溶酶体贮积症（LSD）。

在艾拉的母亲怀孕24周时，研究团队开始通过脐静脉注射GAA酶来进行。她的母亲一共进行六次注射，每两周一次。出生后，医疗团队会每周对艾拉进行注射治疗，这种治疗要持续一生。

艾拉和她的母亲

Jennifer Cohen 表示，这种在子宫内进行的酶替代疗法对母亲和孩子都是安全的。但在更多的患者接受临床试验治疗和监测之前，还不能断定这种在出生前的酶替代疗法是否总是一种安全有效的选择。到目前为止，研究团队还对其他两名患有溶酶体贮积症（LSD）的婴儿进行了这种治疗，但时间还早，治疗结果如何还不清楚。

这种在出生前的酶替代疗法在将来还有可能用于治疗其他罕见疾病。但重要的是，在子宫内尝试任何新疗法之前，首先要证明它的安全性，在子宫中进行治疗前，要确认出生后这种治疗方式是有效的。

目前还不清楚艾拉和其他接种这种治疗的患儿的长期情况如何，Jennifer Cohen 表示，她对此持“谨慎乐观”的态度，他希望在患者的一生中保持谨慎和监测，患者前五年的表现得情况非常关键。

原始出处：

Jennifer L. Cohen， et al. In Utero Enzyme-Replacement Therapy for Infantile-Onset Pompe’s Disease. N Engl J Med 2022； 387：2150-2158， DOI： 10.1056/NEJMoa2200587.