Cancer Cell：BioNTech新论文——肿瘤新抗原疫苗+化疗+PD-1，三管齐下治肺癌

随着人类平均寿命延长、生活方式改变以及污染物的增加，癌症发病率也不断增高。在众多类型的癌症中，肺癌无疑是最可怕的癌症之一，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤前列。

据世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）数据，2020年全球癌症死亡病例预计996万例，其中肺癌死亡180万例，远超其他癌症类型，位居癌症死亡人数第一。

而在我国，肺癌的发病人数和死亡人数都位居恶性肿瘤首位。在肺癌中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占全部肺癌的85%。因此，研究对非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略十分重要。

2022年8月25日，BioNTech 公司联合哈佛大学医学院、圣路易斯华盛顿大学等机构的研究人员，在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Personalized neoantigen vaccine NEO-PV-01 with chemotherapy and anti-PD-1 as first-line treatment for non-squamous non-small cell lung cancer 的研究论文。

该研究报道了一项1b期临床试验，将个体化新抗原癌症疫苗 NEO-PV-01 联合化疗和抗PD-1药物派姆单抗（pembrolizumab）用于转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗，证明这种治疗方案具有良好的耐受性，并诱导具有效应表型的新抗原特异性CD4+ T细胞应答。

肿瘤细胞通过基因突变产生新抗原（Neoantigen），新抗原通过MHC分子呈现在细胞表面，随后被T细胞识别。新抗原具有很强的免疫原性，因为它们只存在于肿瘤中，而不存在于正常组织中。然而，大多数新抗原是独一无二的，患者之间存在差异，因此新抗原疫苗需要作为个性化疫苗专门为每个患者生产，这也限制了其临床应用。

然而，随着测序和生物信息学技术的快速发展，科学家们可以通过特定算法在个别患者中快速识别候选新抗原，并以此设计个性化新抗原疫苗。不仅如此，有研究显示，这类疫苗可以与化疗以及免疫检查点抑制剂（例如如派姆单抗）协同作用，增强对肿瘤细胞的杀伤效果。

在这项最新研究中，研究团队报告了一项1b期临床试验的数据，该试验结合个性化疫苗NEO-PV-01与化疗和派姆单抗治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。NEO-PV-01是一种个性化新抗原疫苗，每个患者含有多达20种独特的新抗原，以合成长肽的形式，采用TLR3激动剂poly-ICLC作为免疫佐剂。

图1：个性化新抗原疫苗NEO-PV-01的临床研究设计

该试验旨在让患者在疫苗生产期间接受标准的护理治疗，即4个周期的化疗联合派姆单抗。这项单臂研究招募了38名之前没有接受过转移性疾病全身治疗和免疫治疗的患者，入组不受肿瘤PD-L1状态的限制，且患者接受了至少一剂派姆单抗，并被定义为意向治疗组（ITT）。

图2：个性化新抗原疫苗NEO-PV-01的1b期临床试验流程图

在ITT组中，16例患者完成了疫苗接种，仅报告了轻微的相关不良事件，表明NEO-PV-01联合化疗和派姆单抗是安全的，耐受性良好。正如预期的那样，与野生型肽相比，患者对新抗原表位的反应通常更强，39%和31%的疫苗多肽分别观察到CD4+和CD8+ T细胞应答。40周后，对测试的34个表位中的85%观察到疫苗诱导的免疫反应的长期持久性。

图3：NEO-PV-01联合化疗和派姆单抗治疗后的反应率和持久性

研究团队对这些患者的肿瘤微环境（TME）和外周血进行了详细的分子和免疫分析，他们发现，新抗原疫苗接种与化疗和抗PD-1联合使用具有强大的协同效果。令人惊讶的是，这些反应主要是CD4+反应（93%），而7%涉及CD4+和CD8+ T细胞，没有一个涉及单独的CD8+ T细胞。

图4：在肿瘤微环境（TME）中观察到与临床反应的相关性，包括T细胞浸润、MHCII类表达和TCR多样性

更有趣的是，研究团队在多名患者中观察到对常见驱动突变KRAS G12C和G12V的表位扩散反应，其中3/4的表位扩散到KRAS突变的患者在治疗开始后至少9个月实现了无进展生存期（PFS）。一部分患者（42%）的扩散表位反应是潜在的细胞毒性反应（CD107a+ IFNγ+），所有这些反应都是CD4反应。

此外，新抗原特异性CD4+ T细胞的单细胞测序提示了一种效应细胞毒表型，这与疫苗诱导的CD4+ T细胞在介导肿瘤细胞杀伤中的潜在作用一致。

图5：NEO-PV-01联合化疗和派姆单抗在大多数被分析的患者中诱导了表位扩散反应

虽然这项研究证明了NEO-PV-01联合化疗和派姆单抗作为非小细胞肺癌一线治疗的安全性和可行性，但现阶段仍面临着几个挑战：

1）近一半的患者无法生产疫苗，原因是活检中肿瘤细胞数量少，或预测的高质量新抗原不足。

2）一些新抗原过于疏水，无法合成为长肽。

3）难以预测候选表位的处理过程，这些表位可能不会在细胞表面处理和呈现。

4）新抗原疫苗诱导的T细胞反应都倾向于CD4反应，而无法诱导强大的CD8+ T细胞应答。

研究模式图

综上所述，这项最新研究证明了个体化新抗原疫苗NEO-PV-01联合化疗和派姆单抗在晚期非鳞状非小细胞肺癌中的安全性和免疫原性，但该疫苗的抗肿瘤疗效仍需进一步验证。

原始出处：

Mark M. Awad， et al. Personalized neoantigen vaccine NEO-PV-01 with chemotherapy and anti-PD-1 as first-line treatment for non-squamous non-small cell lung cancer. Cancer Cell， 2022.