Science：肠道细菌明显增加癌症治疗效果
2013-11-23 MedSci MedSci原创
新的研究报告显示，生活在我们肠道中的细菌群落可帮助确定某些抗癌疗法的功效，其中包括那些先前被认为直接作用于肿瘤细胞的药物。在这两种情况下，肠道微生物群似乎能调节由这些治疗所引发的免疫系统的反应。 研究人员发现，在肠道无菌的小鼠中，这些疗法在攻击肿瘤上的效果较差。Noriho Iida及其同事发现，抗癌免疫疗法及一种铂类化
11月21日《科学》（Science）杂志上的两项研究表明，肠道微生物可以显著影响某些癌症治疗对身体其他部位的效力。两个独立研究小组在癌症小鼠模型中证实，肠道微生物似乎调节了抗癌药物环磷酰胺（cyclophosphamide）以及某些类型免疫治疗和化疗引发的宿主免疫反应。
研究人员发现，在肠道无菌的小鼠中，这些疗法在攻击肿瘤上的效果较差。Noriho Iida及其同事发现，抗癌免疫疗法及一种铂类化疗都对没有肠道微生物群的小鼠效果较差。在这种情况下，需要有细菌来激活某种抗肿瘤的先天免疫反应。 Sophie Viaud及其同事利用小鼠展示，细胞毒性药物环磷酰胺会驱使某些细菌从肠道进入次级淋巴系统，在那里，它们会触发特殊的T“辅助”细胞及适应性免疫系统中的其它成分的产生并对肿瘤发动攻击。
在没有肠道细菌的小鼠中，这一抗癌防御的激活不良。这两项小鼠研究的数据是否反映了在接受化疗的癌症病人中所发生的情况还有待确定。如果真是这种情况，这项研究提示，可通过操纵肠道微生物群来提高某些抗癌治疗的功效。它也凸显了在某些癌症治疗时使用抗菌药物会有潜在的风险。两项研究均发现相比于具有丰富肠道微生物组的小鼠，无菌小鼠对于肿瘤靶向性治疗的反应较差。肠道微生物群似乎能调节由这些治疗所引发的免疫系统的反应。
同时，在11月13日出版的《自然》(Nature）上也发现，肠道微生物能调控外周的Treg，使机体在对炎症反应，以及抗炎作用中取得平衡。当然，近期还有大量文献报道肠道微生物在调控免疫，肿瘤等方面的作用。
两项研究的评审、佛罗里达大学传染病和病理学教授Christian Jobin（未参与研究）说：“大多数时候我们认为肠道微生物组形成了局部环境。现在，这两篇论文打破了这一限制，深入到肠外器官……证实它们影响了药物的活性。这确实非常的独特。”
纽约大学医学院微生物学家Martin Blaser（未参与该研究）说：“尽管以往的一些研究揭露了类似的证据，表明抗微生物炎症反应对癌症治疗有用。新研究是这类工作的‘重要’扩展。人们逐渐认识到，肠道微生物组在炎症和免疫方面发挥着辅助功能。”
哈佛大学Peter Turnbaugh （未参与研究）说：“两项研究都极其令人感到兴奋，它们揭示了肠道菌群与治疗反应之间的一些初步关联。这两篇论文强调了微生物不仅影响了我们对疾病的初始易感性，还在我们的疾病康复中起重要作用。”
通过研究荷瘤小鼠模型，法国国家医学与健康研究院（INSERM）的科学家们发现，环磷酰胺药物可以改变动物的肠道菌群组成，并触发某些革兰氏阳性菌种易位至次级淋巴器官。一旦到达那里，这些细菌会促进生成称作为“病原性”辅助性T细胞17 (pTH17)的特异免疫细胞以及记忆TH1免疫反应，提高环磷酰胺效力。而在无菌小鼠和给予抗生素杀灭革兰氏阳性菌的小鼠体内，它们的肿瘤对环磷酰胺耐药。
“我们发现了这些细菌的易位以及对抗这些细菌的宿主免疫……这就是为什么我们会在环磷酰胺治疗患者的脾脏和血液中看到如此多TH1细胞的原因，”该研究的领导者、INSERM免疫学家Laurence Zitvogel说。她和同事们认为，更广泛来说，肠道微生物有可能常常调节了对于抗癌治疗的免疫反应
美国国家癌症研究所Romina Goldszmid和同事们提出了类似的假设：肠道微生物导致了肿瘤微环境中炎症形成。研究人员证实小鼠肠道微生物组不仅影响了局部炎症，还影响了全身炎症形成，众所周知炎症可以促进癌症发展。而在无菌或抗生素治疗小鼠中，Goldszmid和同事们发现肿瘤浸润髓源细胞对CpG-寡核苷酸免疫治疗和铂化疗反应不佳，其部分原因分别在于细胞因子和活性氧簇生成减少。
“肠道细菌能够这样影响调节远距离的肿瘤环境炎症，让我感到有点惊讶，”Goldszmid说。“尽管她和同事们怀疑，CpG治疗的抗肿瘤效应源于已知受到肠道菌群调控的促炎症反应，但研究小组没有预想到炎性细胞生成活性氧簇的水平对铂类药物遗传毒性效应如此至关重要，其绝对依赖于肠道菌群的存在，”研究共同作者、美国国家癌症研究所癌症中心癌症免疫生物学部负责人Giorgio Trinchieri说。
但Goldszmid、Trinchieri和Zitvogel均谨慎表示，还需要开展广泛的验证研究，他们的研究结果必须在人类中得到证实。且还需要更深入地研究来揭示肠道微生物影响炎症和免疫的机制。
总而言之，两项研究均强调了癌症治疗过程中肠道微生物组的潜在重要作用。Jobin说：“就像研究人员鉴别与药物反应相关的基因组变异一样，通过观测微生物组，或许可以预测出某些人会对药物显示出更好的反应。如果我们能够更多地了解细菌对于药效的影响，我们就可以更精确的方式干预疾病活动。”
这两项研究也指出了滥用抗生素的危险。
Trinchieri 说：“过去和我们当前的研究均证实了，在抗生素治疗后肠道细菌组成永远不会恢复到初始状态。因此，我们的研究结果提出了这样一种可能性，在患者的一生中频繁使用抗生素，或是用抗生素治疗癌症及副效应相关的感染，有可能会影响抗癌治疗的成败。”
Blaser 表示：“我们可以利用我们的微生物来帮助我们对抗癌症。相反，当我们破坏我们的微生物时，有可能会使得抗癌变得更加的艰难。”
原始出处：
Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, Smith L, Bouladoux N, Weingarten RA, Molina DA, Salcedo R, Back T, Cramer S, Dai RM, Kiu H, Cardone M, Naik S, Patri AK, Wang E, Marincola FM, Frank KM, Belkaid Y, Trinchieri G, Goldszmid RS. Commensal bacteria control cancer response to therapy by modulating the tumor microenvironment. Science. 2013 Nov 22;342(6161):967-70.
Viaud S, Saccheri F, Mignot G, Yamazaki T, Daillère R, Hannani D, Enot DP, Pfirschke C, Engblom C, Pittet MJ, Schlitzer A, Ginhoux F, Apetoh L, Chachaty E, Woerther PL, Eberl G, Bérard M, Ecobichon C, Clermont D, Bizet C, Gaboriau-Routhiau V, Cerf-Bensussan N, Opolon P, Yessaad N, Vivier E, Ryffel B, Elson CO, Doré J, Kroemer G, Lepage P, Boneca IG, Ghiringhelli F, Zitvogel L. The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide. Science. 2013 Nov 22;342(6161):971-6.
Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, Deroos P, Liu H, Cross JR, Pfeffer K, Coffer PJ, Rudensky AY.Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature. 2013 Nov 13. doi: 10.1038/nature12726.
Zhan Y, Chen PJ, Sadler WD, Wang F, Poe S, Nunez G, Eaton KA, Chen GY. Gut microbiota protects against gastrointestinal tumorigenesis caused by epithelial injury. Cancer Res. 2013 Oct 28.
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