PNAS：基因编辑在肾脏疾病中的应用
2018-11-21 小通 生物通
科学家首次确定了如何阻止先天性肾脏疾病，这可能为今后的个性化治疗铺平道路。 英国纽卡斯尔大学的研究人员在细胞和小鼠模型中表明，基因编辑可用于Joubert综合征，以阻止携带CEP290缺陷基因对患者肾脏造成损害。Joubert综合征是一种脑部疾病，引起不同程度的身体、精神和视觉障碍。大约80000个新生儿中有一个会得这种病，其中的三分之一患者会导致肾衰竭。
科学家首次确定了如何阻止先天性肾脏疾病，这可能为今后的个性化治疗铺平道路。
英国纽卡斯尔大学的研究人员在细胞和小鼠模型中表明，基因编辑可用于Joubert综合征，以阻止携带CEP290缺陷基因对患者肾脏造成损害。Joubert综合征是一种脑部疾病，引起不同程度的身体、精神和视觉障碍。大约80000个新生儿中有一个会得这种病，其中的三分之一患者会导致肾衰竭。
并非所有Joubert综合征患者都携带错误的CEP290，但是那些携带缺陷的就会发展成肾病，可能需要肾移植或透析。
重大突破
这项由英国肾脏研究公司资助的研究发现，利用一串工程DNA诱使细胞“自我编辑机制”绕过导致肾脏损伤的CEP290突变，这种名为“外显子跳读（exon-skipping）”的技术有可能彻底解决这种遗传障碍。
纽卡斯尔大学遗传医学研究所的 John Sayer教授领导了这项研究，这项研究在线发表在Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）杂志。
“这是第一次对肾脏进行基因编辑，具体地说是在小鼠模型体内，之前人们认为设计和将基因编辑传递到肾脏过于困难，”John Sayer说。“我们的研究向前迈出了一大步，我们现在已知如何能够提供一种治疗来纠正肾细胞中的基因错误，并防止遗传性肾病发展。这项工作为遗传性肾病患者的个性化基因治疗铺平了道路。”
欧洲这方面的研究都是利用Joubert综合征患者的肾细胞和小鼠模型进行的。研究人员用尿样在实验室中培养肾细胞，观察细胞对基因编辑的反应。他们还对患有Joubert综合征的小鼠和患有肾囊肿和肾衰竭的啮齿动物进行了基因编辑，以阻止肾脏疾病。
挑战性
纽卡斯尔医院NHS基金会的一位肾病咨询专家Sayer教授说：“遗传性肾病的治疗具有挑战性，因为这需要纠正潜在的基因缺陷和传递这种治疗。我们已经发现，使用外显子跳读基因编辑技术可以显著改善小鼠肾脏疾病。这意味着我们或将剔除导致遗传性肾脏疾病（如Joubert综合征）的基因错误，在进入人体研究之前，我们正在其他小鼠模型中测试这项技术。我们预计在接下来的三年内，将开始测试外显子跳读技术对人类患者的治疗。”
JBTS小鼠模型体内实验表明，治疗恢复了Cep290蛋白表达，并减少了患病小鼠肾脏囊性负担
研究人员现在正寻求与一家制药公司合作，将外显子跳跃技术引入临床。
Joubert综合征患者的故事
青少年Asher Ahmed患有Joubert综合征，将来可能需要进行肾脏移植。来自纽卡斯尔市的Asher五年前被确诊患有肾脏损害，需要很多药物来维持他的健康。
这名19岁的青少年由于患有Joubert综合征而面临一系列的医疗问题，包括视力障碍、沟通问题以及平衡和协调方面的困难。
多年来，这名少年提供了许多样本，使得纽卡斯尔的研究人员能够获得足够的肾细胞，在他的帮助下研究得以进行——没有他，研究是不可能进行的。
Asher的母亲对纽卡斯尔大学领导的这项研究表示欢欣鼓舞，因为这将帮助更多患者获得更好的生活质量。
Ahmed夫人说：“研究Joubert综合征和相关的肾损害是非常重要的，因为这有望减少将来需要肾移植的患者数量。在Asher的整个一生中，他一直生活在Joubert综合征的阴影下，五年前他被诊断处患有肾病，因为他有CEP290基因缺陷。
Asher每天服用很多药片才能让他保持健康。我们知道他将来可能需要肾移植，这对整个家庭来说都是一个负担。我们很高兴Asher能为科学研究提供样本，因为任何有助于进一步了解病情的东西都值得去做，更高兴看到该研究最终得到了积极结果。”
原始出处：
Simon A. Ramsbottom,l,et al.Targeted exon skipping of a CEP290 mutation rescues Joubert syndrome phenotypes in vitro and in a murine model.Proc Natl Acad Sci USA published ahead of print November 16, 2018. https://doi.org/10.1073/pnas.1809432115
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