ANESTHESIA & ANALGESIA：依托咪酯诱导的 SD 大鼠肌萎缩与新皮质谷氨酸积累和 NMDA 受体活性相关

山东齐鲁医院 齐峰 翻译 / 审校

背景：依托咪酯引起的一种类似癫痫发作动作的肌阵挛引起了麻醉医师们的兴趣。然而，其在大脑中的起源及其潜在机制尚不清楚。

方法：用依托咪酯、异丙酚或利多卡因加依托咪酯麻醉成年雄性 SD 大鼠。我们评估了肌阵挛的发生率、行为评分以及新皮质和海马中谷氨酸及γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的水平。为了确定 N-甲基-d-天冬氨酸受体 （N-methyl-d-aspartate receptors，NMDARs）调节依托咪酯诱导的神经兴奋性来源和机制，我们监测了局部场电位和肌肉张力。我们通过体外的钙显像技术和体内的免疫印迹技术探讨肌阵挛的发病机制。

结果：依托咪酯（体内 1.5 mg/kg）诱发肌阵挛的发生率高于异丙酚组（90% vs 10%， P = 0.0010）和利多卡因加依托咪酯组（90% vs 20%，P=0.0050）。与 1.5 mg/kg 剂量的依托咪酯相比，3.75 mg/kg 和 6 mg/kg 剂量的依托咪酯使平均行为评分在注射后 1 分钟降低 [ 平均值（mean difference，MD）：1.80，95% 置信区间（conffdence interval，CI），0.58~3.02；P=0.0058]，2 分钟降低（MD：1.60，95% CI，0.43 ~ 2.77；P=0.0084 和 MD：1.70， 95% CI，0.54 ~ 2.86；P=0.0060），3 分钟降低（MD：1.60，95% CI，0.35~2.85；P=0.0127 和 MD：1.70， 95% CI，0.46 ~ 2.94；P=0.0091）。此外，0.5 μM 和 1 μM 依托咪酯可增加新皮质细胞内钙信号传导；当浓度增加到 5 μM 和 10 μM 时，该信号传导减弱。与异丙酚（平均等级差：18.20；P=0.003）和利多卡因加依托咪酯（平均等级差：21.70；P=0.0002）相比，依托咪酯可增加谷氨酸水平。体内依托咪酯激活新皮质纹波，并与肌张力幅值呈正相关（Spearman’s r = 0.785，P＜0.0001）。与异丙酚（MD：–1.15，95% CI，–1.47 ~ –0.83；P ＜ 0.0001）和 利多卡因加依托咪酯（MD：–0.64，95% CI，–0.96 ~ –0.32；P=0.0002）相比，1.5 mg/kg 的依托咪酯降低了 K-Cl 共转运体异构体 2（K-Cl cotransporter isoform 2，KCC2）水平，DL-2- 氨基 -5- 磷酸丁酸（5-phosphopentanoic acid，AP5）抑制了这些作用，而 NMDA 增强了这些作用。

结论：依托咪酯诱导的肌阵挛或神经兴奋性是浓度依赖性的。依托咪酯诱导的肌阵挛起源于新皮质。其潜在机制涉及新皮质谷氨酸积累和 NMDAR 调节，而肌阵缩与 NMDAR 诱导的 KCC2 蛋白表达下调相关。